Alzheimerova choroba: Buněčný mechanismus odstraňuje vadný protein
Nahromadění defektních tau proteinů je významným rysem neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba. Vadné proteiny vytvářejí spletence, které narušují funkci mozku a zabíjejí nervové buňky nebo neurony.
Nyní vědci identifikovali molekulu, která hraje zásadní roli při prevenci hromadění toxického tau proteinu v mozku.
Molekula, která má název vakuolární proteinový třídění 35 (VPS35), identifikuje a odstraňuje vadné tau proteiny z neuronů.
Pomocí lidských buněk vědci z Lékařské fakulty Lewise Katze (LKSOM) na Temple University ve Filadelfii ve státě PA prokázali, že mohou kontrolovat nárůst tau změnou úrovní VPS35.
Popisují nálezy v a Molekulární psychiatrie studijní práce.
„Hlavní součástí toho, co VPS35 dělá,“ říká hlavní autor studie Prof. Domenico Praticò, ředitel Alzheimerova centra v Temple v LKSOM, „je třídit a transportovat nefunkční proteiny na místa degradace.“
Výzkumník a jeho kolegové také zjistili, že účinek VPS35 na tau závisí na aktivitě katepsinu D, enzymu, který štěpí proteiny v buňkách.
Neurony citlivé na defektní proteiny
Správné skládání proteinů je nezbytné pro fungování buněk. Pokud se skládají nesprávně, nepracují správně a mohou narušit životně důležité procesy. Aby se tomu zabránilo, mají buňky mechanismy k odstraňování defektních proteinů.
Přesto dochází k hromadění vadných proteinů. Neurony jsou obzvláště citlivé na špatně poskládané proteinové usazeniny kvůli své jedinečné biologii. Tato chyba zabezpečení by mohla vysvětlit, proč se akumulace defektního proteinu často vyskytuje u neurodegenerativních onemocnění.
Tau je jedním z nejběžnějších proteinů, které tvoří toxické usazeniny v mozku. Vědci nazývají tento stav tauopatií.
Předchozí studie již zdůraznily, že problémy s VPS35 se vyskytují u Alzheimerovy choroby. Tyto studie také ukázaly, že lidé s Alzheimerovou chorobou mají v mozku méně VPS35.
Až do nedávného výzkumu však nebylo jasné, jak VPS35 souvisí s nárůstem tau.
Prof. Praticò říká, že on a jeho tým se rozhodli zjistit, zda má VPS35 roli při odstraňování defektního tau v buňkách.
Snížení VPS35 zvyšuje tau usazeniny
Pro jejich studii tým použil mozkovou tkáň od lidí s progresivní supra-nukleární obrnou (PSP) nebo s Pickovou chorobou. Vybrali si tyto dvě podmínky, protože jejich toxické bílkovinné usazeniny pocházejí pouze z defektního tau.
Naproti tomu mozky lidí s Alzheimerovou chorobou mají tendenci hromadit usazeniny dvou defektních proteinů: beta-amyloidu a tau.
Vědci zjistili, že hladiny VPS35 byly ve vzorcích PSP a Picks o 50% nižší než v mozkové tkáni lidí, kteří neměli neurodegenerativní onemocnění.
V experimentech na kultivovaných lidských buňkách zjistili, že mohou přímo řídit množství nahromadění tau změnou úrovní VPS35. Navíc zjistili, že účinek závisel na aktivitě katepsinu D.
Toto je první studie, která ukazuje, že VPS35 hraje roli v tauopatii.
Synaptická konektivita snížena o 40–50%
Tým poté změnil hladiny VPS35 u myší s hromaděním tau v jejich mozku. Ukázali, že snížení VPS35 zhoršilo paměť a učební schopnosti zvířat a zhoršilo kontrolu pohybu.
Když vědci zkoumali mozkové tkáně zvířat, zjistili, že snížení VPS35 narušilo synapse v neuronech a značně poškodilo jejich schopnost komunikace.
Zvířata ztratila asi 40–50% „synaptické konektivity“ v důsledku snížení VPS35.
Tým navrhuje, že by bylo možné vyvinout lék, který obnovuje funkci VPS35 u neurodegenerativních onemocnění. Tuto možnost již plánují prozkoumat.
Prof. Praticò navrhuje, že životaschopnější přístup by mohl být zaměřením na mechanismus místo na enzym.
"Když tau přetrvává v buňkách, je to velmi špatné pro synapse, místa, kde se setkávají neurony a vyměňují si signály."
Prof.Domenico Praticò
