Alzheimerova choroba: Mozkové imunitní buňky mohou nabídnout nový cíl léčby
Jedním z charakteristických znaků Alzheimerovy choroby je hromadění spleti tau proteinu v mozku. Nová studie na myších nyní navrhuje, aby typ mozkové imunitní buňky zvaný mikroglie způsoboval poškození tkáně spojené s hromaděním tau.
Mozkové skeny lidí s Alzheimerovou chorobou odhalily, že poškození mozku, které doprovází zapomnění a zmatek, je viditelné brzy poté, co se tau spleti začnou spojovat do masy.
Nedávný Journal of Experimental Medicine článek vysvětluje, jak se mikroglie stávají aktivními, když se začínají vytvářet tau shluky.
Autoři studie také ukázali, že eliminace mikroglií značně snížila poškození související s tau v mozcích myší geneticky modifikovaných pro vývoj proteinových spleti.
Navrhují, aby nálezy poukazovaly na nový způsob oddálení demence, kterou u lidí způsobuje poškození mozku spojené s tau.
"Pokud byste mohli cílit na mikroglie nějakým konkrétním způsobem a zabránit jim v poškození," říká hlavní autor studie David M. Holtzman, profesor neurologie na Washington University School of Medicine v St. Louis, MO, "myslím, že by být opravdu důležitým, strategickým a novým způsobem vývoje léčby. “
Toxický protein a destrukce mozkové tkáně
Alzheimerova choroba je stav, který ničí mozkovou tkáň. Přestože si vědci nejsou jisti, jak přesně tato běžná forma demence vzniká, mají v očích dva hlavní podezřelé: tau a beta-amyloidový protein.
Pitevní důkazy odhalily, že u většiny lidí se s věkem vyvíjejí plaky beta-amyloidu a spleti tau. Zdá se však, že u pacientů s Alzheimerovou chorobou je jich mnohem více. Kromě toho mají tyto proteiny tendenci hromadit se v předvídatelném vzoru, který začíná v paměťových oblastech mozku a poté se šíří.
Ve zdravém mozku podporuje tau protein funkci neuronů, což jsou nervové buňky, které tvoří komunikační systém mozku. Protein stabilizuje mikrotubuly, což jsou struktury, které pomáhají neuronům transportovat molekuly a živiny.
Tau protein se však také může chovat abnormálně a shromažďovat se v toxických shlucích, které narušují a ničí neurony.
K tomu dochází nejen u Alzheimerovy choroby, ale také u jiných progresivních stavů mozku, jako je chronická traumatická encefalopatie. Toto je stav, který se často vyskytuje u boxerů a fotbalistů po opakovaném poranění hlavy.
Nová studie se týká role mikroglií v procesu shlukování tau. Mikroglie jsou imunitní buňky, které sídlí v centrálním nervovém systému (CNS) a řídí jeho růst, vývoj a funkci.
Dvojitá role mikroglií
V předchozím výzkumu prof. Holtzman a jeho kolegové již odhalili vztah mezi mikrogliemi a tau, který podle všeho chrání CNS: Zjistili, že imunitní buňky mají schopnost omezovat tvorbu toxických forem proteinu.
To, co viděli, však také vzbudilo podezření, že vztah může být oboustranný.
Zdálo se, že pokusy mikroglie eliminovat spleti tau v pozdějších stadiích nemoci mohou poškodit sousední neurony.
Tým se tedy rozhodl blíže podívat na vztah microglia-tau pomocí geneticky pozměněných myší, které produkují lidský tau, který se snadno formuje do shluků.
U těchto myší se obvykle vyvinou tau spleti ve věku 6 měsíců a příznaky poškození mozku vykazují kolem 9 měsíců.
Některé z myší také nesly variantu člověka APOE gen, který zvyšuje riziko vzniku Alzheimerovy choroby dvanáctinásobně. Tým dříve zjistil, že tato varianta, tzv APOE4, výrazně zvyšuje toxicitu tau na neurony.
Když myši dosáhly věku 6 měsíců, vědci si je vzali stranou a na další 3 měsíce doplnili stravu sloučeninou, která redukuje mikroglie v mozku. Zbytek dali placebu, aby mohli porovnat účinky.
Přítomnost mikroglií nezbytných pro poškození mozku?
Když myši dosáhly věku 9,5 měsíce, vyšetřovatelé zkoumali a porovnávali jejich mozky. Zjistili, že přítomnost mikroglií má značný rozdíl ve smršťování mozku.
Myši se spletenými tau a vysokým rizikem APOE4 gen, který nedostal žádný doplněk snižující mikroglie, vykazoval závažné zmenšení mozku.
Tento výsledek naznačuje, že pro poškození mozku musí být přítomna mikroglie.
Naproti tomu absence mikroglie v důsledku užívání doplňku vedla k téměř žádnému smrštění mozku u myší náchylných k zamotání s APOE4 rizikový gen.
Jejich mozky navíc vypadaly zdravě a vykazovaly jen málo důkazů o toxickém tau.
Tým také zjistil, že myši náchylné k zamotání byly odstraněny APOE Gen měl malé zmenšení mozku a vykazoval několik známek toxického tau.
Ukázaly to další experimenty APOE Zdá se, že spouští mikroglie. Jakmile jsou mikroglie aktivní tímto způsobem, řídí vývoj toxických spletených tau, které ničí mozkovou tkáň, naznačují vědci.
„Mikroglie řídí neurodegeneraci“
„Microglia řídí neurodegeneraci,“ říká první autor studie Yang Shi, Ph.D., postdoktorský výzkumník v laboratoři prof. Holtzmana, „pravděpodobně prostřednictvím zánětu vyvolané neuronální smrti.“
"Ale i když je to tak, pokud nemáš mikroglie nebo máš mikroglie, ale nelze je aktivovat, škodlivé formy tau neprocházejí do pokročilého stadia a neurologicky se ti nepoškodí," dodává.
Tyto výsledky naznačují, že mikroglie mají klíčovou roli v neurodegeneraci a mohly by být užitečným cílem při léčbě Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních stavů.
Ačkoli sloučenina, kterou tým použil ke snížení mikroglie v mozku myší, by nebyla vhodná pro použití u lidí, mohla by sloužit jako výchozí bod pro vývoj léků.
Úkolem bude najít způsob, jak se zaměřit na mikroglie v okamžiku, kdy začnou upřednostňovat spíše nemoc než zdraví.
"Pokud bychom našli lék, který specificky deaktivuje mikroglie hned na začátku neurodegenerační fáze nemoci, rozhodně by to mělo u lidí hodnotu."
Prof.David M. Holtzman
