Rakovina prsu: Obezita může bránit některé léčbě
Podle nedávného výzkumu vedeného Massachusetts General Hospital v Bostonu může být obezita důvodem, proč se některé druhy rakoviny stávají rezistentními na léky určené k zastavení tvorby nových krevních cév, které podporují růst nádorů.
V článku nyní publikovaném v časopise Science Translational Medicine, vědci vysvětlují, jak může obezita a molekulární faktory s ní spojené podporovat rezistenci na antiangiogenní inhibitory u rakoviny prsu.
Antiangiogenní terapie - která má zabránit růstu krevních cév, které živí nádory - vykazuje smíšené výsledky u lidí s rakovinou prsu a jinými druhy rakoviny.
Je také dobře známo, že obezita zvyšuje riziko mnoha typů rakoviny, včetně rakoviny prsu.
Nová studie jako první ukazuje souvislost mezi těmito dvěma „pozorováními“. Nabízí také některé molekulární cíle, které mohou zlepšit odpověď na léčbu antiangiogenními inhibitory.
„Souhrnně,“ vysvětluje hlavní autor studie Dr. Joao Incio, z oddělení radiační onkologie ve Všeobecné nemocnici v Massachusetts, „naše klinické a preklinické výsledky naznačují, že obezita podporuje rezistenci na terapii protivaskulárním endoteliálním růstovým faktorem u rakoviny prsu prostřednictvím produkce několika zánětlivé a pro-angiogenní faktory, v závislosti na podtypu rakoviny. “
„Zaměření na tyto faktory rezistence,“ pokračuje, „může omladit použití antiangiogenní terapie při léčbě rakoviny prsu.“
Angiogeneze a její inhibice
Angiogeneze je přirozený proces v těle, který opravuje a zvětšuje krevní cévy. Některé chemické signály stimulují proces a některé chemické signály jej inhibují. Jejich hladiny se obvykle udržují v rovnováze, takže krevní cévy se vytvářejí pouze tehdy a tam, kde je to nutné.
Tyto procesy také hrají klíčovou roli v rakovině. Bez vyhrazeného přívodu krve nemohou nádory růst a šířit se. Dělají to však proto, že také generují chemické signály, které spouštějí angiogenezi, což vede k růstu krevních cév, které jim dodávají kyslík a živiny.
Inhibitory angiogeneze jsou léky, které jsou navrženy tak, aby interferovaly s chemickými signály zapojenými do angiogeneze. Jedno z těchto léků blokuje vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), signální molekulu, která spouští růst nových krevních cév, když se váže na proteiny na povrchu buněk.
Dr. Incio a jeho kolegové však zjistili, že obezita „podporuje rezistenci na terapii inhibitory VEGF“ změnou chemických signálů v nádorech. Poznamenávají, že zvyšuje „interleukin-6 [IL-6] a možná také fibroblastový růstový faktor 2 [FGF-2] v mikroprostředí nádoru.“
Tým také zjistil - pomocí „myších modelů rakoviny s obezitou i bez ní“ - že rezistenci na inhibitory VEGF lze překonat použitím „vhodné kombinované terapie“.
Obezita, anti-VEGF terapie u rakoviny prsu
Vědci zahájili vyšetřování analýzou výsledků klinické studie, která testovala anti-VEGF lék bevacizumab s chemoterapií nebo bez ní u 99 lidí s rakovinou prsu.
Slibné výsledky raných klinických studií vedly k urychlenému schválení léku pro léčbu metastatického karcinomu prsu ve Spojených státech. Schválení však bylo poté zrušeno poté, co následné studie nenalezly žádné důkazy o prospěchu pro dlouhodobé přežití.
Studie, kterou Dr. Incio a jeho kolegové vyšetřovali, ukázala, že bevacizumab přinesl prospěch pouze malému procentu lidí.
Když vědci analyzovali údaje ze studie, zjistili, že lidé, jejichž index tělesné hmotnosti (BMI) byl 25 nebo vyšší - tj. Pokud spadali do kategorie s nadváhou nebo obezitou - měli v době diagnostiky větší nádory.
V průměru měli tito lidé nádory, které byly o 33 procent větší než u těch, jejichž BMI byl nižší než 25.
Kromě toho vzorky tkání od lidí, kteří měli více tělesného tuku, odhalily, že jejich nádory mají menší přísun krve, což je známo, že snižují účinky chemoterapie.
Další vyšetření ukázalo, že lidé s vyšším BMI měli vyšší cirkulující hladiny dvou molekul: IL-6, který podporuje zánět, a FGF-2, který podporuje angiogenezi.
Existoval také důkaz, že tyto faktory byly přítomny v tukových buňkách a sousedních buňkách v nádorech.
Úloha IL-6 a FGF-2 v myších modelech
V další fázi studie se vědci snažili potvrdit tyto nálezy na myších modelech rakoviny prsu, ať už s obezitou nebo bez ní. Použili dva modely: jeden z rakoviny prsu, který je pozitivní na estrogenový receptor (ER), a druhý z trojitě negativního karcinomu prsu.
Zjistili, v případě obézních myší, že mikroprostředí nádorů - která obsahovala mnoho tukových buněk a měla sníženou hladinu kyslíku - reagovala špatně na léčbu anti-VEGF. Kromě toho se odpovědi na molekulární úrovni lišily v závislosti na podtypu rakoviny prsu.
Například u obézních myší s ER-pozitivním karcinomem prsu měly tukové buňky a některé typy imunitních buněk vyšší hladiny několika prozánětlivých a proangiogenních molekul - včetně IL-6.
Vědci zjistili, že když blokovali IL-6 u ER-pozitivních obézních myší, odpovědi zvířat na anti-VEGF terapii se zlepšily a shodovaly se s odpověďmi hubených myší.
Obézní myši s trojnásobně negativním karcinomem prsu naopak vykazovaly vyšší hladiny FGF-2, ale ne IL-6. V jejich případě blokování FGF-2 zvýšilo jejich reakci na léčbu na reakci štíhlých myší.
Blokování kterékoli z těchto molekul u hubených myší s jakýmkoli typem rakoviny prsu nezlepšilo jejich reakci na léčbu anti-VEGF.
"Toto je první studie, která navrhuje, aby markery, jako je index tělesné hmotnosti, mohly pomoci přizpůsobit anti-VEGF terapii s blokádou molekul jako IL-6 nebo FGF-2 pro pacienty s nadváhou nebo obezitou."
Dr. Joao Incio
Vědci poznamenávají, že již existuje několik inhibitorů těchto dvou cest. Například k inhibici FGF-2 ve svých experimentech použili široce používaný lék na diabetes metformin, který slibuje zpomalení růstu některých druhů rakoviny.
