Rakovina: Nová sloučenina podporuje chemoterapii, předchází rezistenci na léčbu
Vědci možná našli způsob, jak zabránit rakovinným buňkám v obraně proti chemoterapii. V nové studii na myších bránilo blokování cesty opravy DNA tomu, aby rakovinné buňky přežily nebo se staly rezistentními vůči léčbě.
Graham Walker, profesor biologie pro výzkum americké rakovinové společnosti na Massachusetts Institute of Technology (MIT) v Cambridge, je jedním z hlavních autorů nového článku.
Walker ve svém předchozím výzkumu studoval proces opravy DNA, na který se rakovinné buňky spoléhají, aby nedošlo k poškození chemoterapie. Tento proces se nazývá translesion syntéza (TLS).
Jak vědci vysvětlují, zdravé buňky mohou normálně opravit DNA přesným odstraněním poškození DNA.
Když se však buňky stanou rakovinovými, nemohou se již spoléhat na tento normální opravný systém. Místo toho používají protokol TLS, který je méně přesný.
Konkrétně TLS používá specializované TLS DNA polymerázy. Polymerázy jsou enzymy, které mohou vytvářet kopie DNA. Normální DNA polymerázy přesně kopírují DNA, ale TLS DNA polymerázy replikují poškozenou DNA méně přesně.
Proč chemoterapie potřebují podporu
Tento „nedokonalý“ proces replikace DNA v podstatě vede k mutacím, díky nimž jsou rakovinné buňky rezistentní vůči budoucím postupům poškozujícím DNA.
"Protože tyto TLS DNA polymerázy jsou skutečně náchylné k chybám, jsou zodpovědné za téměř všechny mutace vyvolané léky, jako je cisplatina," vysvětluje spoluautor studie Michael Hemann, docent biologie na MIT.
Cisplatina je chemoterapeutický lék, který lékaři předepisují k léčbě různých forem rakoviny, včetně „rakoviny močového měchýře, hlavy a krku, plic, vaječníků a varlat“.
Funguje tak, že zasahuje do opravy DNA, způsobuje poškození DNA a nakonec vyvolává smrt rakovinných buněk.
Rakovinové buňky jsou však často rezistentní na cisplatinu. Droga má také řadu vedlejších účinků, jako jsou „závažné problémy s ledvinami, alergické reakce, snížení imunity proti infekcím, gastrointestinální poruchy, krvácení a ztráta sluchu“.
Proto se v nové studii vědci rozhodli posílit sílu tohoto léku. "Je velmi dobře prokázáno, že s těmito chemoterapiemi v první linii, které používáme, pokud vás nevyléčí, zhorší vás," říká Hemann.
"Snažíme se, aby terapie fungovala lépe, a také chceme, aby byl nádor opakovaně citlivý na terapii při opakovaných dávkách," dodává.
Pei Zhou, profesor biochemie na Duke University v Durhamu v NC, a Jiyong Hong, profesor chemie na Duke University, jsou také hlavními autory nové studie, která se nyní objevuje v časopise Buňka.
1 lék z 10 000 zvyšuje cisplatinu
Hemann, profesor Walker a jejich kolegové začali tím, že se obrátili k předchozímu výzkumu, který provedli téměř před deseti lety.
V té době publikovali dvě studie, které rozbily mechanismy, které hrají v TLS. Ukázali, že aby cisplatina fungovala, musela být narušena TLS.
Konkrétně zjistili, že snížení exprese TLS polymerázy Rev1 pomocí interference RNA způsobilo, že lék cisplatina byl mnohem účinnější v boji proti lymfomu a rakovině plic u myších modelů a zabránil tomu, aby se opakující se nádory staly rezistentními vůči léčbě.
V nové studii zkoumali přibližně 10 000 lékových sloučenin s potenciálem narušit proces TLS.
Nakonec našli lék, který se pevně váže na Rev1 a brání jeho interakci s jinými polymerázami a proteiny, které jsou nezbytné pro výskyt TLS.
Vědci testovali tuto sloučeninu v kombinaci s cisplatinou na různých typech lidských rakovinných buněk a zjistili, že kombinace zničila mnohem více rakovinných buněk než samotný chemoterapie.
Také rakovinné buňky, které přežily, měly menší pravděpodobnost vzniku nových mutací, díky nimž by byly odolné vůči léčbě.
„Protože tento nový inhibitor [TLS] se zaměřuje na mutagenní schopnost rakovinných buněk odolat terapii,“ vysvětluje spoluautor studie a postdoktorský výzkumník MIT Nimrat Chatterjee, „může potenciálně řešit problém relapsu rakoviny, kde se rakovina nadále vyvíjí z nových mutace a společně představují hlavní výzvu v léčbě rakoviny. “
Sloučenina „zvyšuje zabíjení rakovinných buněk“
Vědci dále testovali kombinaci léků na myším modelu melanomu s lidskými rakovinnými buňkami a zjistili, že nádory se zmenšily mnohem více, když je vědci léčili kombinací léků než samotnou cisplatinou.
"Tato sloučenina zvýšila zabíjení buněk cisplatinou a zabránila mutagenezi, což jsme očekávali od blokování této cesty."
Prof. Graham Walker
V budoucnu vědci plánují prozkoumat mechanismy, které stojí za účinky této kombinace. Jejich cílem je zahájit testování na lidech.
"To je budoucí hlavní cíl, identifikovat, v jakém kontextu bude tato kombinovaná léčba fungovat zvlášť dobře," říká Hemann.
"Doufali bychom, že naše chápání toho, jak fungují a kdy budou fungovat, se bude shodovat s klinickým vývojem těchto sloučenin, takže v době, kdy budou použity, pochopíme, kterým [lidem] by měli být dáváni . “
