Rakovina: Proč je třeba zlepšit testování na drogy
Vědci stále vyvíjejí nové léky na boj proti rakovině a zatímco některé jsou skutečně účinné, jiné nikdy nesplní svůj slib. Nová studie nyní vysvětluje, proč mnoho léků na rakovinu nemusí fungovat tak, jak si jejich vývojáři myslí. Ale v problému spočívá také řešení.
Rakovina postihuje miliony lidí po celém světě a v některých případech nereaguje na formy léčby, které lékaři obvykle předepisují.
Z tohoto důvodu vědci stále hledají stále účinnější léky, které mohou zastavit rakovinu. Někdy tato nová terapeutika plní očekávání svých vývojářů, jindy zaostávají.
Jak hledání zlepšených protinádorových léků pokračuje, nová studie zjistila, že mnoho nových fungujících léků se často zaměřuje na jiné mechanismy, než pro které je vědci zamýšleli.
To může také vysvětlovat, proč mnoho nových léků nefunguje.
Nález pochází od týmu vědců z laboratoře Cold Spring Harbor v New Yorku, kteří se původně rozhodli studovat jinou problematiku. Jason Sheltzer, Ph.D., a tým původně chtěli identifikovat geny, které mají souvislost s nízkou mírou přežití u lidí léčených rakovinou.
Tato práce je však vedla k tomu, aby našli něco, co nečekali: že MELK, protein dříve spojený s růstem rakoviny, neovlivňuje progresi nádoru.
Protože rakovinové nádory obsahují vysoké hladiny MELK, vědci si mysleli, že rakovinné buňky tento protein využívaly k proliferaci. Mysleli si, že zastavením produkce MELK to také zpomalí růst nádorů.
Sheltzer a jeho kolegové však zjistili, že to není pravda. Když použili speciální technologii úpravy genů (CRISPR) k „vypnutí“ genů kódujících produkci MELK, ukázalo se, že to neovlivnilo rakovinné buňky, které se stále zvyšovaly jako dříve.
Pokud terapeutický cíl, o kterém se vědci domnívali, že má tolik slibů, nefunguje tak, jak vědci očekávali, mohlo by to platit i pro ostatní terapeutické cíle? "Mým záměrem bylo prozkoumat, zda je MELK aberací," poznamenává Sheltzer.
Falešné předpoklady pro nové léky?
V aktuální studii - jejíž výsledky se objevují v časopise Science Translational Medicine - Sheltzer a jeho kolegové zkoumali, zda popsaný „mechanismus účinku“ 10 nových léků přesně odpovídá tomu, jak léky fungují.
Vědci testovali všech 10 léků v klinických studiích s pomocí přibližně 1 000 dobrovolníků, z nichž všichni dostali diagnózu rakoviny.
"Myšlenkou mnoha těchto léků je, že blokují funkci určitého proteinu v rakovinných buňkách," vysvětluje Sheltzer.
"A to, co jsme ukázali, je, že většina z těchto léků nefunguje blokováním funkce proteinu, který údajně blokuje." Takže tím myslím, když mluvím o mechanismu působení, “pokračuje Sheltzer.
Výzkumník také navrhuje, že „v určitém smyslu jde o příběh technologie této generace.“ Vědci vysvětlují, že předtím, než se technologie úpravy genů stala rozšířenějším prostředkem k zastavení produkce proteinů, vědci použili techniku, která jim umožnila působit na interferenci RNA.
Jedná se o biologický proces, kterým molekuly RNA pomáhají regulovat produkci specifických proteinů. Vědci však vysvětlují, že tato metoda může být méně spolehlivá než použití technologie CRISPR. Kromě toho by to mohlo zastavit produkci jiných bílkovin, než byly původně zamýšleny.
Tým tedy pokračoval v testování přesnosti mechanismu účinku léků pomocí CRISPR. V experimentu se zaměřili na zkoušený lék, který má inhibovat produkci proteinu zvaného „PBK“.
Výsledek? "Ukázalo se, že tato interakce s PBK nemá nic společného s tím, jak ve skutečnosti zabíjí rakovinné buňky," říká Sheltzer.
Nalezení skutečného mechanismu akce
Dalším krokem bylo zjistit, jaký byl skutečný mechanismus účinku drogy. Za tímto účelem vědci vzali některé rakovinné buňky a vystavili je údajně PBK-cílenému léku ve vysokých koncentracích. Poté umožnili buňkám přizpůsobit se a vyvinout rezistenci na tento lék.
"Rakoviny jsou vysoce genomicky nestabilní." Kvůli této vrozené nestabilitě se každá rakovinová buňka v misce liší od té vedle ní. Rakovinová buňka, která náhodně získá genetickou změnu, která blokuje účinnost léku, uspěje tam, kde jsou ostatní zabiti, “vysvětluje Sheltzer.
"Můžeme to využít." Identifikací této genetické změny můžeme [také] identifikovat, jak droga zabíjela rakovinu, “pokračuje.
Vědci zjistili, že rakovinné buňky, které používali, vyvinuly svou rezistenci na léčivo vyvinutím mutace v genu, který produkuje další protein: CDK11.
Mutace znamenaly, že lék nemohl narušit produkci proteinu. To naznačuje, že spíše než PBK může být skutečným cílem zkoušené drogy CDK11.
"Mnoho léků, které jsou testovány u pacientů s rakovinou u lidí, tragicky nekončí pomoci pacientům s rakovinou," poznamenává Sheltzer. Dodává, že kdyby vědci změnili způsob, jakým provádějí předklinické testy, mohli by získat přesnější pochopení toho, jak drogy fungují, a komu s největší pravděpodobností pomohou.
"Pokud by se tento druh důkazů rutinně shromažďoval před vstupem léků do klinických studií, mohli bychom udělat lepší práci při přiřazování pacientů k terapiím, které s největší pravděpodobností přinesou určitou výhodu." S těmito znalostmi věřím, že dokážeme lépe splnit příslib přesné medicíny. “
Jason Sheltzer, Ph.D.
