Experimentální lék může léčit „nezrušitelné“ druhy rakoviny
Mnoho druhů rakoviny je těžké léčit, protože sdílejí vadnou buněčnou signální cestu, na kterou je velmi obtížné cílit. Mohla by být jedna nová experimentální droga na pokraji lidských pokusů tolik potřebným průlomem?
Buněčná signální dráha se nazývá RAS / MAPK a ovlivňuje mnoho funkcí buněk, včetně růstu, dělení a smrti. Přibližně polovina všech případů rakoviny - v řadě různých tkání - má vady v této cestě.
Nyní vědci z University of California v San Francisku (UCSF) a Revolution Medicines v Redwood City v Kalifornii identifikovali nový přístup k cílení na dráhu RAS / MAPK, která se také nazývá dráha MAPK / ERK.
Ve studijním článku, který je nyní publikován v časopise Přírodní buněčná biologiepopisují, jak experimentální lék účinně „oddělil“ dráhu od růstových signálů přicházejících do buňky.
Sloučenina, kterou nazývají RMC-4550, významně zpomaluje progresi rakoviny v laboratorních buněčných liniích rakoviny pankreatu, plic, kůže a tlustého střeva, stejně jako v lidských plicních nádorech, které byly pěstovány u myší.
„RAS / MAPK,“ říká hlavní autor studie Dr. Trever G. Bivona, klinický onkolog s UCSF Health, „je jednou z nejdůležitějších signálních drah rakoviny, ale dosud většina pokusů o vývoj cílených léků proti této cestě skončila selhání."
Hledání drog, které se zaměřují na cestu, se ve skutečnosti ukázalo tak náročné, že někteří vědci to přirovnali k hledání „svatého grálu“ léčby rakoviny, poznamenává.
Rakovina a buněčná signalizace
Rakovina vzniká, když buňky rostou abnormálně a tvoří hmotu známou jako nádor. Tumor může zůstat tam, kde začal - to znamená, že zůstane „in situ“ - nebo se může stát invazivní a dorůst do sousedních orgánů a tkání.
Buňky se také mohou odtrhnout od primárního nádoru, migrovat krví a lymfatickými cévami a vytvořit sekundární nádory v jiných částech těla. Tento proces se nazývá metastáza. Buňky metastatických nádorů nesou znaky primárního nádoru.
Jak nádory rostou, narušují zdravou tkáň a orgány a nakonec ohrožují jejich schopnost udržet život.
Komplexní proces rakoviny ovlivňují změny v genech a faktory, které ovlivňují jejich chování. Některé změny „mapují na signální dráhy“, které ovlivňují růst, dělení, mobilitu a osud buněk.
RAS / MAPK je taková cesta a začíná signálem „proti proudu“, který přichází z vně buňky. Když přidružený buněčný povrchový protein nebo receptor detekuje signál, spustí vnitřní buněčný protein zvaný RAS.
RAS poté aktivuje řadu molekulárních reakcí, které spouští další proteiny, včetně RAF, MEK a MAPK.
Cesta je kaskádou molekulárních událostí, které řídí několik „následných“ genetických procesů, které podporují růst zapínáním a vypínáním genů.
Zatímco se to děje, další skupina proteinů zvaná tumor supresory udržuje cestu pod kontrolou, aby se růst nedostal mimo kontrolu. NF1 je takový protein.
Cílení na dráhu RAS / MAPK
Rakoviny zahrnující dráhu RAS / MAPK vznikají, když varianty v jednom nebo více zapojených proteinech destabilizují kaskádu molekulárních událostí a způsobí, že buňky vymknou kontrole.
Autoři upozorňují, že tyto varianty neboli „onkogenní změny“ podporují růst širokého spektra rakovin. “
Při vývoji léků, které se zaměřují buď na specifické defekty samotné dráhy RAS / MAPK, nebo na její následné výsledky, nebyl velký úspěch.
Mezi některé důvody patří skutečnost, že na defekty je obtížné se zaměřit pomocí léků a že rakoviny se rychle stávají rezistentními vůči lékům, které fungují, a brzy najdou alternativní cestu cestou.
Po určitou dobu se předpokládalo, že defekty RAS / MAPK náchylné k rakovině se týkají jednoho nebo více proteinů podporujících příliš velký růst.
Dr. Bivona však vysvětluje, že v poslední době vědci zjistili, že příčinou může být to, že mutace náchylné k rakovině způsobují, že některé proteiny v kaskádě jsou příliš citlivé na růstové signály. Přirovnává to k „zesílení hlasitosti“ na celé cestě.
Spolu s kolegy tedy přemýšlel, zda by blokování cesty u jejího zdroje nemohlo být lepší strategií k zastavení růstu rakoviny. To jejich studie v zásadě dokázala.
Cílení na SHP2 cestu „odpojí“
Ve spolupráci s Revolution Medicines - kteří studii částečně financovali a vyvinuli experimentální lék - tým UCSF ukázal, že mohou zastavit růst několika druhů rakoviny cílením na enzym zvaný SHP2.
SHP2 je „molekula lešení“, která hraje klíčovou roli na začátku dráhy RAS / MAK. Umožňuje receptorovému proteinu spouštět RAS.
Blokování SHP2 účinně odpojí cestu od externích růstových signálů.
Vědci testovali účinek RMC-4550 na desítky rakovinných buněčných linií s různými mutovanými proteiny považovanými za citlivé na vnější růstové signály. Patří mezi ně mutace BRAF třídy 3, určité mutace KRAS a mutace, které poškozují tumor supresor NF1.
Zjistili, že buňky rakoviny plic, tlustého střeva, pankreatu a melanomu, které nesou tyto mutace, reagovaly na sloučeninu. Zpomalil růst rakoviny v těchto buňkách a v některých případech dokonce buňky zabil.
Lék zastavil nebo zmenšil nádory u myší
Nakonec testovali experimentální lék na lidských nádorech rakoviny plic, které rostly na myších. Použili pět různých myších modelů nemalobuněčných karcinomů plic.
Každá rakovina plic měla jednu z mutací, které tým identifikoval v dřívějších experimentech s buněčnými liniemi.
Výsledky ukázaly, že sloučenina buď zastavila růst nádorů, nebo způsobila zmenšení nádorů, přičemž zvířata zaznamenala „minimální vedlejší účinky“.
Později v tomto roce existují plány na provedení pokusů na lidech za účelem testování účinnosti a bezpečnosti inhibitoru SHP2 s názvem RMC-4630.
"Nyní si poprvé myslíme, že máme obecnou strategii, která by mohla fungovat proti podmnožině rakovin vyvolaných RAS / MAPK."
Dr. Trever G. Bivona
