Střevní mikroby mohou pobídnout imunitní systém k útoku na rakovinu
Celosvětová studie identifikovala střevní bakterie, které mohou posílit schopnost imunitního systému bojovat s nádory. Nález by měl pomoci zlepšit a přizpůsobit imunoterapii rakoviny.
Imunoterapie je obecný termín pro léčbu, která zvyšuje vlastní schopnost těla léčit nemoci.
Jedna taková léčba používá léky zvané inhibitory imunitního kontrolního bodu.
Blokují proteiny, které produkují rakovinné buňky a chrání je před útokem imunitních buněk.
Ne všechny případy rakoviny však reagují na léčbu inhibitory imunitního kontrolního bodu a léky mohou také způsobit závažné vedlejší účinky.
Nové Příroda komunikace Studie odhaluje informace, které by měly pomoci určit, pro které lidi bude léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu nejpravděpodobnější.
Informace se týkají molekulárních mechanismů, kterými střevní bakterie interagují s imunitním systémem a ovlivňují jeho schopnost bojovat proti rakovině.
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute v La Jolla v Kalifornii vedl velký mezinárodní tým, který pracoval na studii, která zahrnovala také spolupráci se třemi nemocnicemi.
Střevní bakterie, imunitní systém a melanom
Thomas Gajewski je profesor imunoterapie proti rakovině na University of Chicago, IL, a do vyšetřování nebyl zapojen. Popisuje to jako „důležitý krok“ k rozšíření „počtu lidí, kteří mají prospěch z imunoterapie“.
Vyšetřovatelé identifikovali 11 kmenů střevních bakterií, jejichž interakce s imunitním systémem pomohla zpomalit růst melanomových nádorů u myší.
Kromě toho zdůraznili signální cestu nazvanou rozvinutá proteinová odpověď (UPR) jako hlavní spojení mezi střevními bakteriemi a protinádorovou schopností imunitního systému.
UPR je buněčný proces, který pomáhá udržovat populaci bílkovin stabilní a zdravou tím, že odstraňuje ty, které způsobil buněčný stres nesprávně.
Vyšetřovatelé zjistili, že aktivita UPR byla nižší u lidí s melanomem, jejichž rakovina reaguje na inhibitory imunitního kontrolního bodu.
Navrhují, že to zdůrazňuje aktivitu UPR jako potenciálního markeru pro výběr lidí s melanomem, u nichž je větší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z léčby imunitním kontrolním bodem.
„Tyto výsledky,“ říká hlavní autor studie Ze'ev Ronai, profesor ze Sanfordu Burnham Prebys, „[...] identifikují soubor bakteriálních kmenů, které by mohly zapnout protinádorovou imunitu, a biomarkery, které by mohly být použity ke stratifikaci lidí s melanomem pro léčbu s vybranými inhibitory kontrolního bodu. “
Je třeba zlepšit terapii inhibitory kontrolního bodu
Přestože je melanom mnohem vzácnější než většina typů rakoviny kůže, nejpravděpodobněji napadne nedalekou tkáň a rozšíří se na další místa v těle. Jeho tendence k šíření činí melanom vážnou a potenciálně život ohrožující rakovinou.
Podle Americké rakovinové společnosti (ACS) je melanom zodpovědný za přibližně 1 procento všech rakovin kůže, ale představuje nejvíce úmrtí na rakovinu kůže ve Spojených státech.
ACS odhaduje, že v průběhu roku 2019 asi 96 480 lidí zjistí, že má melanom, a 7 230 lidí zemře na rakovinu kůže v USA
Léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu měla dramatický účinek na zlepšení míry přežití u lidí s melanomem, ale rakovina má stále vysoké riziko způsobení smrti, jakmile se rozšíří.
I když lékaři kombinují imunitní kontrolní bodovou terapii s jinými způsoby léčby, fungují pouze u přibližně poloviny všech případů. Lidé s responzivní rakovinou také mohou mít autoimunitní reakce, omezenou dobu odezvy a dokonce rezistenci na terapii.
Nedávná studie přispívá k rostoucímu množství důkazů, že střevní mikroby mohou ovlivnit účinnost imunoterapie. Minulý výzkum například ukázal, že některé kmeny střevních bakterií mohou zvýšit účinnost léčby, zatímco některá antibiotika a probiotika ji mohou snížit.
Užitečný model myši
Pro jejich výzkum prof. Ronai a jeho kolegové použili myši, kterým chybí RING finger protein 5 (RNF5), který pomáhá buňkám odstranit nesprávně složené proteiny.
Zjistili, že tyto myši mohou zastavit růst nádoru melanomu, pokud jsou jejich imunitní systémy a populace střevních mikrobů zdravé a neporušené.
Pokud však chovali myši s nedostatkem RNF5 u myší, kterým nechyběl protein, nebo pokud je léčili antibiotiky, zvířata ztratila schopnost bojovat s nádory melanomu. To prokázalo, že střevní mikroby hrály klíčovou roli v protinádorové imunitní obraně.
Další vyšetřování odhalilo zapojení několika složek imunitního systému do střev a snížení UPR v imunitních a střevních buňkách stačilo k aktivaci imunitních buněk.
Za použití pokročilých technik tým viděl, že myši umlčené RNF5 měly větší populace 11 kmenů bakterií. Když transplantovali tyto kmeny myším bez zárodků, které neměly žádné střevní bakterie, vyvolaly protinádorovou reakci a snížily růst nádoru melanomu.
V závěrečné sadě testů tým potvrdil výsledky ve vzorcích tkáně od tří samostatných skupin lidí s melanomem, kteří poté byli léčeni inhibitory kontrolního bodu.
Tyto testy odhalily, že reakce na léčbu korelovala s hladinami složek UPR, což naznačuje, že by mohly sloužit jako potenciální biomarkery k předpovědi, pro koho bude imunoterapie nejpravděpodobnější.
Vědci nyní plánují identifikovat protinádorové molekuly, které produkují střevní bakterie.Poté mají v úmyslu otestovat protinádorové schopnosti molekul a zjistit, která probiotika by mohla zvýšit jejich účinnost u lidí s melanomem.
Profesor Ronai říká, že existuje ještě další úhel, který chtějí prozkoumat. Během studie si všimli, že myši s nedostatkem RNF5 jsou náchylnější k zánětu střev. Toto je také vedlejší účinek u některých terapií kontrolních bodů.
Možná by tým mohl „tento mocný model“ použít, aby zjistil, jak napravit „rovnováhu mezi autoimunitou a protinádorovou imunitou“, aby pomohlo více lidem těžit z imunoterapie.
"Naše studie vytváří formální spojení mezi mikrobiomem a protinádorovou imunitou a poukazuje na roli UPR v tomto procesu, což odpovídá na dlouho hledanou otázku pro tuto oblast."
Prof. Ze’ev Ronai
