Jak genetické rozdíly ovlivňují riziko bipolární poruchy?
Nové poznatky z nedávné studie genetiky a biologie bipolární poruchy by mohly zlepšit diagnostiku a léčbu oslabujícího stavu.
Tak dospěli k závěru vědci z Picower Institute for Learning and Memory na Massachusetts Institute of Technology (MIT) v Cambridge, kteří provedli nový výzkum.
V předchozí práci již ukázali, že protein zvaný kandidátský plasticitní gen 2 (CPG2) pomáhá regulovat sílu synapsí v mozkových obvodech. Synapse jsou konektory, kterými si nervové buňky nebo neurony navzájem přenášejí chemické signály.
V novějším výzkumu vyšetřovatelé zjistili, že mozek lidí s bipolární poruchou obsahoval neobvykle nízkou hladinu CPG2.
Také spojili specifické varianty v genu pro CPG2 s dysfunkcí v synapsích. Stejné genetické rozdíly se vyskytují u lidí s bipolární poruchou.
Tým informuje o zjištěních v článku, který je nyní uveden v časopise Molekulární psychiatrie.
„Je to vzácná situace,“ říká vedoucí studie Elly Nedivi, profesorka na katedrách biologie a mozku a kognitivních věd na MIT, „kde lidé dokázali spojit mutace geneticky spojené se zvýšeným rizikem poruchy duševního zdraví s základní buněčná dysfunkce. “
"U bipolární poruchy by to mohla být jediná," dodává.
Ona a její kolegové nenaznačují, že genové varianty, které odhalili, skutečně způsobují bipolární poruchu.
Navrhují však, aby tyto konkrétní genetické rozdíly mohly zvýšit náchylnost lidí k bipolární poruše.
Například v laboratorních modelech někdy pozorovali dysfunkci synapsí s kombinovanými spíše než s jednotlivými variantami.
Bipolární a role CPG2 v synapsích
Podle Národního institutu duševního zdraví bude mít přibližně 4,4 procenta dospělých ve Spojených státech v určitém okamžiku svého života bipolární poruchu.
Lidé s bipolární poruchou zažívají epizody mánie a deprese, které způsobují extrémní posuny nálady, úrovně aktivity a energie.
Epizody jsou mnohem závažnější než „vzestupy a pády“, které postihují většinu lidí. Mohou velmi ztěžovat provádění každodenních úkolů, vyjít s lidmi, studovat a pokračovat v kariéře.
Bipolární porucha je hlavní příčinou zdravotního postižení a vysoké míry úmrtí na sebevraždu. Drogy ne vždy fungují a ne každý, kdo má bipolární stav, zažije mezi epizodami úplné uzdravení.
Prof. Nedivi a její tým studují synapse již mnoho let.
Zjistili, že CPG2 ovlivňuje synaptickou sílu tím, že pomáhá regulovat počet receptorů pro chemické signály, které procházejí mezi neurony.
Nízká CPG2 spojená s bipolární poruchou
Gen, který obsahuje pokyny pro výrobu CPG2, je Spectrin Repeat Containing Nuclear Envelope Protein 1 (SYNE1).
Když se učili, že studie spojily varianty v SYNE1 kvůli zvýšenému riziku bipolární poruchy se tým rozhodl prozkoumat základní biologii na základě jejich vlastních poznatků o CPG2.
Vědci začali zkoumáním posmrtné mozkové tkáně z různých mozkových bank.
Vzorky pocházely od lidí, kteří dostali diagnózu bipolární poruchy nebo jiných psychiatrických stavů, které sdílejí některé její příznaky, jako je schizofrenie nebo velká deprese. Rovněž zkoumali vzorky od jedinců, kteří neměli žádný z těchto stavů.
Vyšetření ukázala, že pouze mozková tkáň od lidí s bipolární poruchou obsahovala významně méně CPG2.
Bipolární vzorky nevykazovaly nižší hladiny jiných proteinů, o nichž je známo, že hrají roli v synaptických funkcích: pouze CPG2 byl nižší.
"Naše zjištění," píší autoři, "ukazují specifickou korelaci mezi nízkými hladinami CPG2 a výskytem [bipolární poruchy], která není sdílena s pacienty se schizofrenií nebo s depresemi."
Hledat odkazy na SYNE1 varianty
Vědci poté k vyhledávání použili nástroje pro hluboké sekvenování SYNE1 varianty ve vzorcích bipolární mozkové tkáně, které vykazovaly snížené hladiny CPG2.
Zaměřili své úsilí na oblasti genu, které řídí expresi CPG2, a tedy na množství, které buňky produkují.
V samostatném cvičení také prohledali genomové archivy, aby identifikovali varianty v oblastech kódujících CPG2 SYNE1. Rozdíly v tomto kódování mohou ovlivnit strukturu a funkci proteinu.
V experimentech s kultivovanými neurony pak tým zkoumal buněčné účinky obou typů variant: těch v oblasti CPG2, která mění expresi SYNE1 a ty v kódující oblasti pro protein.
Účinky jedné a kombinované varianty
Výsledky ukázaly, že některé varianty genů měnících expresi neměly žádný vliv na hladinu CPG2, zatímco jiné to významně změnily.
Tým také našel dva příklady spárovaných variant, které snižovaly expresi CPG2, ale neměly žádný účinek jako jednotlivé varianty.
Rovněž došlo k řadě výsledků v experimentech s variantami kódujícími proteiny. Tyto identifikovány SYNE1 rozdíly, které konkrétním způsobem změnily strukturu nebo funkci CPG2.
Například jeden SYNE1 varianta snížila schopnost CPG2 připojit se na „trny“, které obsahují excitační synapse, zatímco jiná narušila cyklování receptorů v synapsích.
Zjištění ukazují, jak konkrétní SYNE1 rozdíly, které se vyskytují u lidí s bipolární poruchou, mohou narušit funkci proteinu, který hraje klíčovou roli ve spojeních v mozkových obvodech.
Nyní je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, jak by se bipolární porucha mohla vyvinout z takových buněčných poruch.
Prof. Nedivi a její tým plánují prozkoumat vliv některých variant na chování zvířat. Chtějí se také blíže podívat na některé narušené buněčné procesy a na to, jak je mohou opravit.
Vedle těchto studií budou pokračovat ve zkoumání lidských vzorků, aby zjistili více o konkrétních genových variantách a jejich souvislostech s rizikem a rozvojem bipolární poruchy.
