Leukémie: Ovlivňují geny to, jak lidé reagují na terapii?
Akutní myeloidní leukémie nebo rakovina, která postihuje kostní dřeň, postupuje rychlým tempem. Jeho příčiny nejsou dosud dobře pochopeny. Běžnou léčbou tohoto typu leukémie je chemoterapie, ale někteří lidé na ni reagují lépe než jiní. Nová studie vysvětluje, proč tomu tak je.
Podle nedávné studie - jejíž zjištění se nyní objevují v časopise JCI Insight - chemoterapeutický přístup k akutní myeloidní leukémii (AML) má míru odpovědi 40–70 procent.
„Více než polovina pacientů však relapsuje do 3 let.“
Co vede k tomu, že někteří jedinci lépe reagují na léčbu a u koho je menší pravděpodobnost relapsu po terapii?
Autor první studie Dr. Irum Khan a jeho kolegové z University of Illinois v Chicagu (UIC) uvádějí, že přibližně třetina lidí s diagnostikovanou AML má specifickou variantu genu zvaného NPM1 a právě tito lidé mají lepší reakci k léčbě.
Ve své studii vědci ukazují, jak mutace NPM1 prospívá lidem s AML, a diskutují o tom, jak jejich nálezy mohou vést k lepší a účinnější terapii tohoto stavu.
Klíčová genetická mutace
Jak vysvětlují vědci, souvislost mezi mutací genu NPM1 a zlepšenou mírou odezvy byla poprvé spatřena výzkumníkem UIC Andrei Gartelem a kolegy v předchozích studiích.
NPM1 kóduje protein se stejným názvem, který zase reguluje aktivitu a ovlivňuje polohu jiného proteinu známého jako FOXM1. Obvykle protein NPM1 udržuje FOXM1 v jádrech buněk.
V rakovinných buňkách to umožňuje FOXM1 aktivovat určité onkogeny nebo geny, které hrají roli v růstu rakoviny, pokud jsou aktivní. Lidé s vysoce zvýšenými hladinami FOXM1 často po léčbě vidí horší výsledky.
Avšak u jedinců se specifickou mutací v genu NPM1 je FOXM1 „vytlačen“ z buněčného jádra - kde může ovlivnit aktivitu genu - a do citoplazmy, čímž je zajištěno, že tento protein je „izolován“ a není schopen s ním interagovat onkogeny.
To znamená, že lidé s mutací genu NPM1 lépe reagují na chemoterapii a mají lepší dlouhodobé výsledky.
Kvůli těmto výsledkům vědci UIC předpokládali, že pokud by mohli cílit a blokovat FOXM1 u lidí s AML, kteří nemají prospěšnou variantu genu NPM1, mohli by zlepšit odpovědi těchto jedinců na chemoterapii.
Jak jeden protein ovlivňuje prognózu
V nové studii se Khan, Gartel a kolegové rozhodli podrobněji podívat na mechanismy proteinu NPM1 a FOXM1 v případě AML. Nejprve shromáždili a analyzovali vzorky buněk kostní dřeně od 77 lidí s diagnostikovaným tímto stavem.
Analýza vědců potvrdila, že přítomnost FOXM1 v buněčných jádrech byla spojena s horší odpovědí na chemoterapii.
"Když jsme se poté podívali do lékařských záznamů pacientů, zjistili jsme, že pacienti s FOXM1 přítomným v jádru jejich rakovinných buněk měli horší výsledky léčby, vyšší míru rezistence na chemoterapii a nižší míru přežití ve srovnání s pacienty bez FOXM1 přítomnými v jádře." . “
Dr. Irum Khan
Tyto výsledky také testovali na myším modelu leukémie s hlodavci vyvinutými tak, aby produkovali více FOXM1, což by stimulovalo rozvoj tohoto onemocnění.
Když byli tyto myši léčeny cytarabinem, chemoterapeutickým lékem, který se často používá při léčbě AML, vědci si všimli, že tato zvířata reagovala na léčbu méně dobře, ve srovnání s kontrolní skupinou hlodavců s leukémií, ale s normálními hladinami FOXM1.
"Naše zjištění naznačuje, že nadměrná exprese FOXM1 přímo indukuje chemorezistenci [rezistenci na chemoterapii], což odpovídá tomu, co jsme viděli v naší analýze hladin FOXM1 u pacientů a jejich výsledků léčby," říká Khan.
Hledání lepší terapie
Nakonec výzkumný tým použil in vitro experimenty na AML buňkách k testování účinnosti nového léku - ixazomibu, který se v současné době používá k léčbě mnohočetného myelomu, typu rakoviny krve - při léčbě myeloidní leukémie.
Vědci viděli, že ixazomib vykazoval slib, zejména proto, že blokoval aktivitu FOXM1 v buňkách.
Také když Khan a kolegové léčili buňky AML jak ixazomibem, tak chemoterapeutickými léky, které se obvykle používají k léčbě myeloidní leukémie - jako je cytarabin a antracykliny - rakovinné buňky zemřely mnohem rychleji než ve srovnání s aplikací standardní chemoterapie.
„Ixazomib,“ vysvětluje Gartel, „vyvolal synergickou chemoterapeutickou odpověď, když byl přidán ke standardní chemoterapii,“ dodal: „Věříme, že je to způsobeno tím, že ixazomib inhibuje aktivitu FOXM1.“
Khan zase zdůrazňuje, že „[zde] je skutečná nenaplněná potřeba nových způsobů, jak obejít rezistenci na chemoterapii, s níž se často setkávají pacienti, kteří tuto prospěšnou mutaci nemají.“
To je důvod, proč se vědci snaží otestovat svou novou strategii kombinovaných léků dále v naději, že ji v budoucnu budou moci aplikovat na jednotlivce s AML a špatnou odpovědí na pravidelnou léčbu.
"Léky, které potlačují FOXM1 v kombinaci se standardní léčbou, jako je ixazomib, by měly vést k lepším výsledkům," říká Khan, "ale k prokázání této teorie budou nakonec zapotřebí klinické studie."
