Nově objevená molekula může léčit srdeční selhání
Při srdečním selhání není srdce schopné účinně pumpovat krev do celého těla. Jedním z klíčových faktorů při vývoji tohoto stavu je dysregulace vápníku. Nově objevená molekula, která by mohla tento problém řešit, by se mohla stát dalším terapeutickým cílem pro tento srdeční stav.
Srdce se může efektivně stahovat, uvolňovat a pumpovat krev do žil, částečně díky procesu zvanému „cyklování vápníku“. Tento proces umožňuje vápníku cirkulovat dovnitř a ven z buněk.
Tento cyklus je někdy narušen věkem člověka, což může také ovlivnit rychlost nebo účinnost, s jakou srdeční sval pumpuje krev.
Dysregulace vápníku proto může vést k rozvoji srdečního selhání.
Vědci se dosud zaměřili na vývoj terapií zaměřených na molekulu známou jako SERCA, jejíž úlohou je transportovat ionty vápníku a zajišťovat relaxaci srdečního svalu.
Při srdečním selhání SERCA nefunguje správně, což vedlo některé vědce k prozkoumání možností rozvoje genové terapie, která by zvýšila expresi SERCA.
Nyní však odborníci z University of Texas Southwestern v Dallasu a z Loyola University Chicago v Illinois objevili mikropeptid, který nazvali „trpasličí otevřený čtecí rámec“ (DWORF). Vědci se domnívají, že DWORF by mohl připravit cestu k lepší léčbě srdečního selhání.
"Naše laboratoř nedávno objevila mikropeptid zvaný [DWORF], který se váže přímo na SERCA a zvyšuje jeho aktivitu," vysvětluje hlavní autorka této nové studie Catherine Makarewichová.
"V této studii jsme zkoumali terapeutický potenciál vysokých hladin DWORF jako způsobu, jak zvýšit aktivitu SERCA a zlepšit kontraktilitu srdce při srdečním selhání."
Catherine Makarewich
Dopad DWORF na funkci srdce
Makarewich a tým nejprve zjistili, že DWORF vytěsňuje molekulu zvanou fosfolamban (PLN), která inhibuje aktivitu SERCA.
To naznačuje, že vědci mohou být schopni použít DWORF k podpoře aktivity SERCA, což umožní srdci znovu získat schopnost efektivně se stahovat a relaxovat.
V aktuální studii, jejíž nálezy se objevují v časopise eLife, vědci pracovali s myšmi, které geneticky upravili tak, aby exprimovaly vyšší hladiny DWORF, vyšší hladiny PLN nebo vyšší hladiny DWORF i PLN v srdci.
Porovnáním geneticky upravených hlodavců s normálními si vědci všimli, že myši s vyššími hladinami DWORF mají lepší cykly vápníku než běžné myši.
Ve stejné době měly myši konstruované tak, aby exprimovaly vyšší hladiny PLN, horší cykly vápníku ve srovnání s kontrolami. Nakonec u myší s vysokou hladinou obou molekul DWORF zabránila dopadu PLN.
„Atraktivní kandidát“ na nové terapie
Za účelem konsolidace těchto zjištění vědci také hodnotili účinky DWORF na myším modelu dilatované kardiomyopatie, při kterém se srdce zvětšuje a nedokáže účinně pumpovat krev.
Pravidelné myši s dilatační kardiomyopatií měly špatnou funkci levé srdeční komory, části srdce, která pumpuje okysličenou krev směrem k tělu.
Myši s dilatační kardiomyopatií, které byly také navrženy tak, aby měly vyšší hladiny DWORF, však vykazovaly lepší funkci levé srdeční komory.
Naopak hlodavci se stejným problémem se srdcem, ale bez vůbec DWORF, vykazovali ještě horší funkci levé komory než kontroly.
Makarewich a tým také poznamenali, že myši s vysokou hladinou DWORF nevykazovaly některé obvyklé fyziologické příznaky kardiomyopatie, jako jsou zvětšené srdeční komory, ztenčení stěn komory a vyšší objem buněk srdečního svalu.
U myší s vysokými hladinami DWORF se rovněž nevyvinula tvorba jizev v srdci, což je další charakteristika kardiomyopatie.
„Předchozí pokusy o obnovení SERCA na ochranu před srdečním selháním byly neúspěšné, protože se zaměřily na zvýšení úrovně samotné SERCA,“ poznamenává hlavní autor studie Eric Olson.
Na základě současných zjištění si však myslí, že tým mohl identifikovat životaschopnější terapeutický cíl v DWORF.
"Věříme, že zvýšení hladin DWORF místo toho může být proveditelnější a že malá velikost molekuly DWORF by z něj mohla udělat atraktivního kandidáta na lék na genovou terapii pro srdeční selhání," dodává Olson.
