Parkinsonova choroba: Může být příčinou tento „chybějící článek“?
Vědci nyní identifikovali vadný buněčný proces, který může být společný pro různé formy Parkinsonovy choroby, a navrhují mechanismus, kterým by mohl vést k onemocnění.
Tento proces zahrnuje skupinu lipidů nebo mastných molekul zvaných ceramidy, které se nacházejí v buněčných membránách a hrají důležitou roli v jejich funkci a struktuře.
Článek, který je nyní publikován v časopise Buněčný metabolismus popisuje, jak tým - na Baylor College of Medicine v Houstonu, TX - nečekaně objevil v modelu ovocné mušky poruchu genového stavu s příznaky podobnými Parkinsonově chorobě.
Předchozí studie identifikovaly geny a defekty buněk spojené s Parkinsonovou chorobou a jinými poruchami mozku s podobnými příznaky. Vědci naznačují, že ceramidy jsou „chybějícím článkem“, než je spojuje.
„Mnoho genů,“ tvrdí hlavní autor studie Hugo J. Bellen, profesor molekulární a lidské genetiky a neurovědy na Baylor College of Medicine, „bylo spojeno s Parkinsonovou chorobou nebo s Parkinsonovými chorobami; stále však není dostatečné pochopení toho, jak tyto geny způsobují tyto stavy. “
Parkinsonova choroba a parkinsonismus
Parkinsonova choroba ovlivňuje pohyb a časem se bude zhoršovat. Mezi jeho typické příznaky patří třes, svalová ztuhlost a pomalost. Může mít také nemotorické příznaky, jako je narušení spánku, deprese, úzkost a únava.
Na celém světě žije přibližně 10 milionů lidí s Parkinsonovou chorobou, přičemž přibližně 1 milion žije ve Spojených státech.
Zatímco nemoc většinou udeří po 50. roce života, existuje forma zvaná časný nástup Parkinsonovy choroby, která se vyvíjí u mladších lidí.
Onemocnění se vyvíjí kvůli destrukci nervových buněk nebo neuronů v části mozku, která řídí pohyb. Buňky produkují chemickou látku zvanou dopamin, která přenáší zprávy mezi mozkem a zbytkem těla, které jsou důležité pro řízení pohybu.
Parkinsonismus je obecný termín pro stavy, které vyvolávají příznaky podobné Parkinsonově chorobě, zejména pomalost pohybu nebo bradykineze, což je „charakteristický rys“. Parkinsonova choroba je nejčastější příčinou parkinsonismu.
Ovocný model parkinsonismu
Studie začala výzkumem lidského genu PLA2GA6. Je známo, že mutace genu způsobují parkinsonismus a další poruchy spojené se ztrátou mozkové tkáně.
Předchozí studie ukázaly, že gen obsahuje pokyny pro přípravu enzymu zvaného fosfolipáza. Enzym působí na fosfolipidy, skupinu tuků, o nichž je známo, že jsou důležitými složkami nervového systému, ale kromě toho o nich není známo mnoho.
Ke studiu účinků PLA2GA6 V buňkách vědci použili model parkinsonismu ovocných mušek, který se vyrábí umlčením iPLA2-VIA, což je ekvivalent mouchy lidského genu.
Mouchy, kterým tento gen chyběl, žily o třetinu déle než normální mouchy a jejich buňky vykazovaly podobné rysy jako lidské buňky PLA2G6 mutace.
Vědci také potvrdili, v souladu s předchozími studiemi, že mladé mutantní mouchy byly zdravé, ale postupně stárly s neurodegenerací.
Nedostatky nervového systému
Zjistili také, že nedostatek genu měl na mouchy další dva účinky: trvalo jim déle, než se zotavili z fyzických dopadů, a také vykazovali progresivní problémy s vizuální reakcí. Oba účinky naznačovaly nedostatky nervového systému.
Když vědci zkoumali neurony v očích mutantních mušek elektronovými mikroskopy, vědci zjistili, že jejich membrány obsahovaly abnormální „inkluze“ nebo hrudky, které nebyly přítomny v normálních muškách.
Zjistili také několik dalších abnormalit, včetně malformovaných mitochondrií a abnormálně velkých lysozomů. Mitochondrie jsou oddíly uvnitř buněk, které vytvářejí energii pro buňku. Abnormality v mitochondriích se často vyskytují u Parkinsonovy choroby.
Lysosomy jsou dalším typem kompartmentu uvnitř buněk, který funguje jako recyklační centra pro opotřebované buněčné materiály, včetně membrán.
Při pohledu na tyto výsledky společně ukazují, že „že iPLA2-VIA Gen je důležitý pro udržení správné struktury a tvaru membrány, “poznamenává profesor Bellen.
Vědci to předpokládali, protože iPLA2-VIA Gen poskytuje pokyny pro výrobu enzymu, který působí na fosfolipidy, našli by problémy s fosfolipidy u much bez genu. To by pak vysvětlovalo výsledky.
Role ceramidů
K jejich překvapení však vědci nenašli to, co očekávali. Fosfolipidy v mutovaných muškách se chovaly normálně.
Obrátili tedy pozornost na jiné lipidy, a to je, když si všimli abnormálně vysokých hladin ceramidů v souborech, které postrádaly iPLA2-VIA gen.
Poté dali některé z mutantních much léky, které blokují produkci ceramidu. Tým zjistil, že ve srovnání s neošetřenými mutantními muškami měly ošetřené mutantní mušky nejen nižší hladiny ceramidů ve svých buňkách, ale také vykazovaly snížené příznaky neurodegenerace a několik dalších nedostatků nervového systému. Jejich buňky také měly méně abnormalit ve svých lysozomech.
Další šetření odhalilo, že problém spočíval v regeneraci a recyklaci lipidů v ceramidech. Další buněčná složka zvaná retromer najde a extrahuje lipidy před tím, než vstoupí do lysozomů k recyklaci, a odešle je na membrány. Pokud lipidy nejsou extrahovány, nakonec se recyklují a produkují více ceramidu.
Pokud retromer nefunguje správně, hladiny ceramidů se zvýší, což způsobí ztuhlost buněčných membrán. Tím se nastaví začarovaný cyklus, který dále deaktivuje retromer, což způsobí další zvýšení hladin ceramidu. Nakonec to způsobí neurodegeneraci.
Další odkazy a alfa-synuclein
V další části studie tým potvrdil, že mutantní mouchy měly nižší hladiny retromerových proteinů nazývaných VPS35 a VPS26. U normálních mušek se připojují k proteinu iPLA2-VIA a pomáhají stabilizovat funkci retromeru.
Další testy ukázaly, že zlepšení funkce retromeru vedlo ke snížení defektů pozorovaných u mutovaných ovocných mušek, které postrádaly iPLA2-VIA gen. "Zajímavé je," poznamenává profesor Bellen, "mutace v Vps35 gen také způsobují Parkinsonovu chorobu. “
Vědci replikovali nálezy pomocí laboratorně pěstovaných zvířecích mozkových buněk. Zjistili také, že vysoké hladiny bílkovin, které se často vyskytují v mozku při Parkinsonově nemoci, nazývané alfa-synuklein, také způsobují dysfunkci retromeru, velké lysozomy a zvyšují hladinu ceramidu.
Vědci naznačují, že jejich nálezy odhalují novou souvislost mezi dříve nesouvisejícími rysy Parkinsonovy choroby.
"Myslíme si, že naše práce je důležitá, protože ukazuje na potenciální mechanismus vedoucí k parkinsonismu a možná Parkinsonově nemoci."
Prof. Hugo J. Bellen
