Vědci najdou nové kombinované léky na léčbu rakoviny
Vědci zjistili, že konkrétní kombinace léků může mít na melanom, typ rakoviny, která se obvykle vyskytuje v kůži, významnější účinek než jiné léky.
Podle nedávných studií je jedním z nejlepších způsobů blokování melanomu podávání inhibitorů proteinkinázy, které zabraňují působení určitých specializovaných enzymů.
Hlavní nevýhodou léčby lidí s tímto typem rakoviny pomocí inhibitorů proteinkináz je, že často získávají rezistenci na léky, což je činí neúčinnými.
Vědci z Massachusetts Institute of Technology v Cambridge se však domnívají, že mohli najít způsob, jak zvýšit účinek inhibitorů proteinových kináz a zabránit rezistenci na ně.
Odborníci naznačují, že kombinace inhibitorů proteinových kináz s ribonukleázovými léky by mohla zlepšit léčbu melanomu.
Ribonukleázy mohou „rozluštit“ RNA, molekulu, která pomáhá kódovat a dekódovat geny a také regulovat genovou expresi. Také vytvářejí „štít“ proti virové RNA, která je genetickým materiálem určitých agresivních virů.
"Zjistili jsme, že tento lék na ribonukleázu lze příznivě spárovat s jinými chemoterapeutickými látkami proti rakovině, a nejen to, párování mělo logický smysl, pokud jde o základní biochemii," vysvětluje profesor Ronald Raines, hlavní autor nové studie.
Vědci informují o svých zjištěních v aktuálním vydání Molecular Cancer Therapeutics časopis.
Přichází s novou drogou
Profesor Raines a vědci pracující v jeho laboratoři studovali ribonukleázy asi 20 let s cílem vyrobit nový lék na rakovinu.
Současně výzkumný tým také studoval „inhibitor ribonukleázy“, což je protein, který blokuje ribonukleázy. Tyto proteiny negativně ovlivňují buňky, pokud není omezena jejich aktivita.
Inhibitor ribonukleázy vázaný na ribonukleázu měl poločas (měření toho, jak dlouho si látka může udržet svoji aktivitu) nejméně 3 měsíce, vysvětluje profesor Raines.
"To znamená, že pokud by ribonukleáza napadla buňky, existuje neuvěřitelný obranný systém," dodává.
Aby vytvořili protinádorový lék na ribonukleázu, který by mohli testovat ve studiích, vědci pozměnili ribonukleázu tak, aby se na ni její inhibitory vázaly méně pevně, čímž se vázaným molekulám podařilo dosáhnout poločasu pouhých několika sekund.
Tým vysvětluje, že v klinické studii fáze I lék na ribonukleázu úspěšně stabilizoval rakovinu přibližně u 20 procent účastníků.
„Náhodný průnik dvou strategií“
V současné studii se vědci rozhodli vyvinout inhibitor ribonukleázy spíše v lidských buňkách než v Escherichia coli (E-coli), což byl jejich přístup až do tohoto bodu.
Vědci zjistili, že tato verze může vytvořit vazby, které jsou stokrát silnější než inhibitory produkované v E-coli, ačkoli proteiny byly strukturně identické.
Když zkoumali, proč inhibitory ribonukleázy produkované v lidských buňkách vytvářejí tak těsné vazby, vědci zjistili, že mají další fosfátové skupiny, které se připojují procesem známým jako „fosforylace“ a které jim zřejmě dodávají extra sílu.
K fosforylaci navíc došlo díky působení proteinových kináz, které tvoří součást signální dráhy zvané „ERK“, která je také v mnoha rakovinných buňkách nadměrně aktivní.
Tuto cestu mohou blokovat dva inhibitory proteinkinázy používané při léčbě melanomu - trametinib a dabrafenib. Tato pozorování umožnila vědcům najít souvislost mezi ribonukleázami a proteinovými kinázami, což naznačuje novou, dvojitou linii útoku proti rakovině.
"To byla náhodná křižovatka dvou různých strategií, protože jsme usoudili, že pokud bychom mohli použít tyto léky k odrazení od fosforylace inhibitoru ribonukleázy, mohli bychom zvýšit účinnost ribonukleáz při zabíjení rakovinných buněk."
Prof. Ronald Raines
Slibný nový přístup
Při testování této hypotézy v buňkách lidského melanomu vědci zjistili, že jsou na správné cestě. Kombinace inhibitorů kinázy a ribonukleázy byla účinnější proti rakovinovým buňkám a vědci je podávali v nižších koncentracích.
Inhibitor kinázy zastavil fosforylaci ribonukleázy, což usnadnilo jeho aktivitu proti RNA a učinilo ji méně potenciálně škodlivou pro zdraví buněk.
Vyšetřovatelé se nakonec pokusí otestovat tento přístup u lidí s rakovinou v naději, že nová kombinace léků zabrání tomu, aby se rakovinné nádory staly rezistentními na léčbu. Prvním krokem však bude otestování kombinace v modelu myši.
Tým také geneticky upravil skupinu myší, které neprodukují ribonukleázy. Jejich cílem je pomocí myší získat lepší pochopení toho, jak ribonukleázy přirozeně fungují.
"Doufáme, že můžeme prozkoumat vztahy s některými z mnoha farmaceutických společností, které vyvíjejí inhibitory dráhy ERK, abychom se spojili a užívali náš lék na ribonukleázu společně s inhibitory kinázy," říká profesor Raines.
