Proč se některé druhy rakoviny prsu stávají rezistentními?
Většina rakovin prsu je pozitivní na estrogenové receptory, což znamená, že signály přijímané z estrogenu, hormonu, podporují růst nádorů. Aby se zabránilo šíření těchto druhů rakoviny, obvykle se předepisují estrogenové inhibitory. Co se ale stane, když se u nádorů vyvine rezistence na léčbu?
Studie naznačují, že „přibližně 70 procent“ všech rakovin prsu je pozitivních na estrogenové receptory (ER-pozitivní).
Tyto typy rakoviny jsou obvykle léčeny léky - jako je tamoxifen a fulvestrant - které buď snižují hladinu hormonu, nebo inhibují estrogenové receptory, aby se zabránilo šíření nádorů. Toto se nazývá endokrinní terapie.
Přibližně u třetiny lidí léčených těmito léky se však na ně vyvine rezistence, což negativně ovlivňuje jejich šance na přežití. Mechanismy, které jsou základem rezistence nádorů na terapii, nejsou dobře známy a v současnosti představují velkou výzvu.
V poslední době však odborníci z Dana-Farber Cancer Institute v Bostonu, MA, dosáhli významného pokroku při odhalování toho, co se přesně děje v tělech lidí, u nichž endokrinní terapie nefunguje.
Dr. Myles Brown - ředitel Centra pro epigenetiku funkční rakoviny v ústavu - a jeho kolegové zkoumali, jak určité genové mutace zvyšují odolnost rakovinných buněk a usnadňují metastázy. Vědci doufají, že jejich zjištění mohou nakonec vést k efektivnějším přístupům u pacientů, kteří nereagují dobře na tradiční léčbu.
Výsledky studie týmu byly publikovány v časopise Rakovinová buňka.
Mutace, které brání léčbě
V předchozí studii Dr. Rinath Jeselsohn - který také vedl nový výzkum - a bývalý tým viděl, že mutace genu estrogenového receptoru rakovinných buněk byly do značné míry zodpovědné za rezistenci rakoviny k léčbě.
Při této příležitosti vědci pozorovali tyto mutace v metastatických nádorech žen, které dostaly endokrinní terapii a nereagovaly na ni.
V návaznosti na tento objev Dr. Jeselsohn a její kolegové analyzovali tyto mutace pomocí laboratorních modelů ER-pozitivního karcinomu prsu s tím, že podporují rezistenci rakoviny na léky tamoxifen a fulvestrant.
Nová studie odhalila další mechanismy, o kterých vědci dříve nevěděli.
Kromě toho, že se nádory mohly adaptovat na deprivaci estrogenu, byly genetické mutace také zodpovědné za aktivaci genů, které by umožnily rakovinové nádory dále se šířit.
Takové mutace - které umožňují genům získat překvapivé a nové funkce - se označují jako neomorfní mutace.
Proto je účinek genetických mutací dvojnásobný, což umožňuje rakovinnému nádoru podstoupit dvě odlišné „linie útoku“ současně.
„[Ačkoli] lékové terapie vybírají nádory, které mohou růst bez estrogenu,“ vysvětluje Dr. Brown, „mutace také dávají nádoru metastatickou výhodu.“
Kombinovaná léčba rezistentních nádorů
Jakmile si všimli účinků mutací na nádory rakoviny prsu, Dr. Brown a jeho kolegové se obrátili na moderní nástroje pro úpravu genů - konkrétně CRISPR-Cas9 - aby přesně určili, které geny byly jádrem změn souvisejících s estrogenovými receptory.
To odhalilo, že zejména jeden gen, nazývaný CDK7, se může dobře hodit jako cíl pro novou léčbu rakoviny. Tento gen normálně kóduje enzym cyklin-dependentní kinázu 7.
Dr. Brown a tým se zvláště zajímali o potenciál tohoto genu jako cíle, protože stávající výzkum již našel způsoby blokování exprese CDK7.
Nathanael Gray, také z Dana-Farber Cancer Institute, experimentovala s inhibitorem pro CDK7 před několika lety. Tento experimentální inhibitor se nazývá THZ1 a ukázal potenciál jako pomůcku pro lék fulvestrant.
Kombinace fulvestrantu a THZ1 byla účinná jak v buněčných kulturách ER-pozitivního karcinomu prsu, tak na zvířecích modelech onemocnění, přičemž významně zpomalila růst nádoru.
Dr. Brown a jeho kolegové se domnívají, že spojením dvou a dvou dohromady, prostřednictvím kombinovaných nálezů všech těchto studií vedených Dana-Farber Cancer Institute, mohou odborníci navrhnout účinnou léčbu ER-pozitivních karcinomů prsu. které nereagují pouze na endokrinní terapii.
"Tyto výsledky podporují potenciál této kombinace jako terapeutické strategie k překonání endokrinní rezistence způsobené ER mutanty," naznačují vědci.
Dr. Jeselsohn a její kolegové se v současné době snaží vyvinout vhodné inhibitory CDK7 a „doufají, že tyto léky otestují a vyvinou klinickou studii pro pacienty s ER-pozitivním metastatickým karcinomem prsu.“
