Duální útok dvěma existujícími léky ničí rakovinu plic
Průlomový výzkum dospěl k závěru, že použití dvou existujících léků může úspěšně léčit určité druhy rakoviny plic. Studie se ponoří hluboko do soupravy molekulárního přežití plicních nádorů.
Rakovina plic je nyní hlavní příčinou úmrtí na rakovinu ve Spojených státech a je každoročně odpovědná za téměř 160 000 úmrtí.
Mnoho z nich je poháněno onkogenem KRAS. KRAS je základní gen, ale ve své mutantní formě je důležitým krokem při generování mnoha typů rakoviny.
Již více než 30 let je onkogen KRAS předmětem výzkumu. Najít způsob, jak si odstranit zuby, by bylo klíčové při léčbě řady druhů rakoviny.
V rámci tohoto úsilí se někteří vědci namísto přímého cílení na gen zaměřili na cesty, které souvisejí s potulným genem.
Jedna cesta zájmu se soustředí na inzulín a růstový faktor podobný inzulínu-1 (IGF-1). Tato cesta pomáhá regulovat příjem živin do buňky a poskytuje jí energii a suroviny potřebné k růstu.
Pokud by bylo možné přerušit dodávku paliva do nádorové buňky, mohl by se zastavit její další pochod. Není však jasné, zda jsou onkogeny KRAS závislé na této konkrétní cestě, a v klinických studiích nebyly výsledky povzbudivé.
Jedna studie na myších ve skutečnosti zjistila, že nádory plic se po potlačení cesty skutečně staly agresivnějšími.
Útočí na cesty spojené s KRAS
Neodradil tým z Bostonské dětské nemocnice v Massachusetts nový přístup. Ve výše zmíněné studii na myších byla signální dráha inzulín / IGF-1 uzavřena pouze částečně. V nejnovější studii však byla použita genetická technika, která ji úplně vypnula.
Vědci za tím účelem zkřížili dva kmeny geneticky modifikovaných myší. První je dobře používaný model pro rakovinu plic řízený KRAS a druhý je myš používaná ke studiu cukrovky, která postrádá signalizaci inzulín / IGF-1.
V modelu myší s diabetem je cesta inzulínu / IGF-1 uvolněna delecí dvou genů: Irs1 a Irs2. Tyto kódují „adaptační“ proteiny, které jsou nezbytné pro hladký chod dráhy inzulín / IGF-1.
"Naše studie využívá robustní způsob blokování signalizace inzulínu / IGF-1 a řeší dlouhodobou otázku u KRAS-mutantního karcinomu plic." Když použijete genetiku, výsledky mohou být přesvědčivější. “
Vedoucí studie Nada Kalaany, Ph.D., odborná asistentka na Harvard Medical School, Boston, MA
Vědci pomocí svého nového modelu prokázali, že potlačením dvou adaptačních proteinů je blokována signalizace inzulín / IGF-1 a jsou výrazně potlačeny nádory plic:
"Téměř všechna zvířata v tomto modelu rakoviny plic obvykle uhynou do 15 týdnů od aktivace KRAS," říká Kalaany. "Ale ty, které ztratily Irs1 i Irs2, byly naprosto v pořádku - za 10 až 15 týdnů jsme neviděli téměř žádné nádory."
Toto zjištění je důležité, protože léky, které blokují signalizaci inzulínu / IGF-1, se již používají a jsou volně dostupné.
Výsledky jsou zveřejněny tento týden v Sborník Národní akademie věd. Zatímco předběžná zjištění jsou nadějná, vědci věděli, že je třeba udělat více práce; rakovina je komplexní, neustále se měnící onemocnění s děsivou schopností obcházet lékařské zákroky.
Přehánět rakovinu plic
Aby tým sledoval, zda se rakovinné buňky dokážou pohybovat kolem tohoto nového zátarasu, nechal tým zvířat žít déle, aby zjistil, co se stane dál.
Jak vysvětluje Kalaany, „[dost], zhruba v 16 týdnech jsme začali vidět některé nádory. Pak jsme se tedy zeptali, jak byly tyto nádorové buňky schopné překonat ztrátu Irs1 a Irs2? “
Odpověď byla nalezena v úrovních základních buněčných stavebních bloků: aminokyselin. Nádorové buňky postrádající adaptorové proteiny nedokázaly přesunout aminokyseliny do svých buněk, a to navzdory velkému množství mimo buňku.
"Růstové faktory, jako je IGF-1, říkají buňkám, že živiny jsou kolem," říká Kalaany, "takže když potlačíte jejich signalizaci, nádorové buňky nepřijímají aminokyseliny a myslí si, že hladoví."
"Ale zjistili jsme, že nádorové buňky to mohou kompenzovat a rozkládat své vlastní proteiny, aby generovaly aminokyseliny."
Takže nádory poháněné KRAS vyhodily zakřivenou kouli: znovu zjistily řešení. Tím, že se rozpadnou - v procesu známém jako autofagie - mohou vytvářet surovinu, kterou potřebují, aby se jim dařilo.
Vědci však byli o krok napřed.
Při průchodu míří rakovina
Léky, které inhibují rozklad bílkovin, jsou již k dispozici. Patří mezi ně chlorochin, který je v současné době zapojen do řady pokusů o léčbu rakoviny, a bortezomib, který blokuje proteazomy (struktury trávící bílkoviny) a již se používá k léčbě myelomu.
Když se spojily dva hroty útoku, byly výsledky více než povzbudivé. Zjistili, že nádorové buňky postrádající Irs1 a Irs2 nerostly dobře, a když byly přidány inhibitory, růst se zastavil téměř úplně.
Nyní budou zapotřebí další studie k pochopení toho, jak mohou tyto dva typy léčiv interagovat u pacienta. Jedná se však o značný průlom a vědci jsou nadšení, že se dostanou do další fáze.
"Naše práce se pokouší identifikovat metabolické závislosti a zranitelná místa v nádorech," říká Kalaany. "Pokud identifikujeme spolupracovníky, rádi bychom provedli klinické hodnocení nemalobuněčného karcinomu plic kombinující inhibitory IGF-1 s inhibitory autofagie nebo inhibitory proteazomu."
Výzkumníci jednoho dne porazí rakovinu testováním do bodu zlomu každé části sady pro přežití nádorových buněk.
