RAKOVINA: BYL NALEZEN NOVý CíL PRO NáDORY REZISTENTNí NA LéKY

Rapamycin a léky, které se k němu chovají, mají omezený účinek proti mnoha rakovinám, protože jejich nádory jsou vůči nim odolné. Nyní by objev mechanismu buněčného růstu mohl vést k novým lékům, které překonají tuto rezistenci u některých druhů rakoviny.

Může existovat zcela nový způsob řešení rezistence na léky proti rakovině?

Tento mechanismus zahrnuje dříve neznámý proteinový komplex nazývaný savčí cíl rapamycinového komplexu 3 (mTORC3).

Vědci z dětské výzkumné nemocnice St. Jude v Memphisu v TN na ni náhodou narazili, když prováděli experiment.

Jejich studie je předmětem příspěvku, který je nyní uveden v časopise Vědecké zálohy.

„Tento nový komplex,“ vysvětluje hlavní autor studie Gerard C. Grosveld, který je předsedou oddělení genetiky v nemocnici, „nebyl na obrazovce nikoho radaru, přestože komplexy mTOR byly studovány posledních 25 let.“

Spolu se svým týmem popisuje toto zjištění jako „změnu paradigmatu“ v našem chápání důležitého mechanismu buněčného růstu a prohlašuje, že nabízí „nový cíl pro vývoj protinádorových léků“.

Regulátor buněčného růstu

Enzymový savčí (nebo mechanistický) cíl rapamycinu (mTOR) hraje klíčovou roli při kontrole rozhodujících buněčných procesů; reguluje růst a udržuje jej ve stavu rovnováhy.

Abnormální aktivace mTOR se jeví jako faktor „rostoucího počtu“ nemocí; stejně jako rakovina, to zahrnuje neurodegeneraci, diabetes typu 2 a obezitu.

U rakoviny abnormální aktivace mTOR podporuje růst nádoru. Rapamycin, stejně jako léky, které na něj působí - známé jako rapalogy - jsou navrženy tak, aby to zastavily blokováním mTOR.

Většina rapalogů má však omezený účinek na rakovinu, protože nádorové buňky jsou vůči nim rezistentní.

Vědci již odhalili, že mTOR uplatňuje svůj široký vliv ze dvou velkých proteinových komplexů: mTORC1 a mTORC2.

Grosveld a jeho tým však nedávno narazili na důkazy naznačující, že by mohl existovat třetí proteinový komplex mTOR a že jej sestavil protein transkripčního faktoru s názvem ETV7.

Experiment, který to naznačoval, také ukázal, že hyperaktivní ETV7 byla spojena s hyperaktivním mTOR.

ETV7 sestavuje mTORC3

Prohledáním několika zdrojů údajů o rakovině genomu vyšetřovatelé odhalili, že ETV7 byla ve velké části případů abnormálně nadměrně exprimována u několika typů rakoviny.

Tým zjistil nadměrnou expresi ETV7 například u akutní myeloidní leukémie, akutní lymfoblastické leukémie, „pediatrických solidních nádorů“, typu dětského nádoru na mozku zvaného medulloblastom a rakoviny jater.

Poté provedli testy buněčných kultur a zjistili, že ETV7 způsobil hyperaktivitu mTOR a že to zrychlilo růst buněk.

Vědci však byli zmateni skutečností, že se zdá, že ETV7 to nedělá jako součást proteinových komplexů mTORC1 nebo mTORC2.

Nakonec, po další sadě experimentů, zjistili, že ETV7 připravuje sestavu zřetelného proteinového komplexu mTOR, kterému přiřadili název mTORC3.

Odstranění rezistence na rapamycin

Tyto experimenty potvrdily, že ani mTORC1, ani mTORC2 neobsahovaly ETV7, a ukázaly, že mTORC3 byl zcela rezistentní na rapamycin.

Vědci poté prokázali, že odstranění ETV7 v nádorových buňkách rezistentních na rapamycin je činí zranitelnými vůči této látce.

Poslední sada testů na myších geneticky upravených pro vývoj nádorů ve svalech ukázala, že produkce mTORC3 způsobila, že nádory byly agresivnější a urychlily jejich růst.

Vědci nyní plánují najít léky, které blokují mTORC3 zaměřením na ETV7. Navrhují, že kombinace takového léku s těmi, které cílí na mTORC1 a mTORC2, by mohla způsobit, že mnoho druhů rakoviny bude zranitelných vůči rapalogům, které jsou vůči nim jinak rezistentní.