Cílení na jeden enzym by mohlo léčit rakovinu, cukrovku a obezitu

Odhalení molekulární akrobacie klíčového buněčného enzymu by mohlo vést k nové léčbě rakoviny a metabolických onemocnění, jako je obezita a cukrovka.

Nedávný molekulární objev má spoustu důsledků pro léčbu.

Buněčný enzym se nazývá PI3KC2A, a ačkoli vědci věděli, že řídí mnoho klíčových buněčných funkcí, zůstali si nejistí podrobnými strukturálními mechanismy.

Jedna věc, kterou věděli, bylo, že enzym řídí to, co se děje na buněčných membránách, když dostávají vnější signály.

Věděli také, že řídí, jak signály ovlivňují životně důležité procesy uvnitř buňky.

Tyto procesy mimo jiné regulují, jak buňky rostou, dělí se a rozlišují.

Nyní nový příspěvek, který je uveden v deníku Molekulární buňka popisuje poprvé, jak se buněčný enzym mění z neaktivního stavu uvnitř buňky do aktivního stavu v buněčné membráně.

Vědci z Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) v Berlíně v Německu spolu s kolegy na univerzitě v Ženevě ve Švýcarsku již nějakou dobu zkoumají PI3KC2A.

Jejich nová práce odhaluje dříve neznámá fakta o zásadním buněčném mechanismu zvaném „příjem receptorů“. Poruchy procesů zahrnujících tento mechanismus se podílejí na nemocech, jako je rakovina, cukrovka a další metabolické poruchy.

Jeden z hlavních autorů studie, profesor Volker Haucke z FMP, říká, že jejich zjištění „mohou poskytnout přímý cíl pro terapie“.

Buněčné membrány jsou dynamické systémy

Buněčné membrány dělají mnohem víc, než drží buněčný obsah pohromadě. Kdyby to bylo vše, co udělali, nebyli by víc než inertní kůže; ale bližší pohled odhalí, že se jedná o dynamické systémy, které přísně kontrolují průchod chemikálií dovnitř a ven z buňky.

Struktura buněčné membrány byla popsána jako „moře lipidů“ obsahující plovoucí shluky proteinů, které řídí „selektivní permeabilitu“ membrány.

Lipidy, které jsou molekulami podobnými tukům, jsou také aktivní v procesu propustnosti. Fungují jako „molekulární spínače“ pro kaskády chemických signálů, které se zapínají uvnitř buněk. Mnoho z těchto kaskád řídí základní funkce, jako je buněčný růst, dělení a diferenciace.

Enzymy, jako je PI3KC2A, hrají roli při produkci lipidů, které působí jako molekulární spínače. Hledání způsobů, jak je cílit, by proto mohlo vést k lékům, které mohou do těchto procesů zasahovat.

Například buněčná diferenciace je zásadní pro tvorbu nových krevních cév nebo pro angiogenezi, která je klíčovým krokem v růstu nádoru.

Příjem receptoru

V předchozí práci vědci již objevili mnoho o strukturální a buněčné biologii procesů zahrnujících PI3KC2A, včetně jeho role při absorpci receptorů.

Zjistili například, že ligandy nebo externí chemické signály zvnějšku buňky stimulují enzym vazbou na povrchové proteiny zvané receptory. Takové ligandy zahrnují inzulín a růstové faktory, které spouští signalizační kaskády uvnitř buněk.

Jakmile je aktivován, PI3KC2A umožňuje proces zvaný endocytóza, při kterém malé vaky neboli váčky přenášejí „receptory vázané na ligand“ do buněčného nitra.

Jakmile jsou uvnitř buňky, receptory vázané na ligand spouštějí signalizační kaskády, které řídí klíčové funkce buňky.

Nová studie je významná, protože odhaluje podrobné změny, kterými PI3KC2A prochází v každém kroku tohoto procesu.

Aktivní enzym „rozloží ruce“

Profesor Haucke vysvětluje, že jednou z věcí, které objevili, je to, že když je buněčný enzym nebo kináza neaktivní a odpočívá uvnitř buňky, vypadá to, že „je svinutá a vypadá, jako by si ovinula své„ paže “kolem sebe.“

On a jeho kolegové také zjistili, že enzym se aktivuje pouze tehdy, když jsou dvě složky buněčné membrány na stejném místě současně.

"Když se to stane," říká, "kináza rozloží své" paže "a každá" paže "se váže na jednu ze dvou složek."

Několik sekund poté bude proces zahájen. Enzym začíná vytvářet spoustu lipidových signálních molekul, které pak spouštějí „příjem aktivovaných signálních receptorů“ do vnitřku buňky. Na oplátku spustili kaskády, které regulují buněčný růst, dělení a diferenciaci.

Tým nyní plánuje identifikovat kandidátské molekuly, aby vývojáři léčiv mohli pokračovat dále.

"Poprvé máme popisovač mechanismu, který nám nakonec může umožnit změnit aktivitu lipid kinázy PI3KC2A."

Volker Haucke

none:  doplňky erektilní dysfunkce - předčasná ejakulace bolest hlavy - migréna