Jak zničení promotoru nádoru může vést k nové léčbě rakoviny
Vědci prolomili buněčný mechanismus, který řídí tvorbu nádorů u většiny typů rakoviny. Toto zjištění by mohlo vést k tolik potřebným novým terapiím na rakovinu, včetně těžce léčitelné trojitě negativní rakoviny prsu.
Objev se týká molekulární aktivity nádorového supresorového proteinu p53. Tento protein sedí uvnitř jádra buňky a chrání DNA buňky před stresem. Z tohoto důvodu získalo přezdívku „strážce genomu“.
Mutované formy p53, které jsou běžné u rakoviny, se však chovají jinak než běžné p53. Místo ochrany buňky mohou převzít onkogenní vlastnosti podporující nádor a stát se aktivními činiteli rakoviny.
Předchozí studie již ukázaly, že mutace p53 jsou stabilnější než jejich nemutantní protějšky a mohou se hromadit, dokud je nezakryjí v jádře. Mechanismus za stabilitou mutací p53 však zůstal nejasný.
Nyní vědci z Lékařské fakulty a veřejného zdraví na University of Wisconsin-Madison uvolnili stabilizační mechanismus a naznačují, že nabízí slibný cíl pro novou léčbu rakoviny. Jejich nálezy jsou uvedeny v časopise Přírodní buněčná biologie.
Stabilizační proces zahrnuje dvě molekuly: enzym PIPK1-alfa a jeho „lipidový posel“ PIP2. Zdá se, že mezi nimi regulují funkci p53.
"Ačkoli je p53 jedním z nejčastěji mutovaných genů v rakovině," říká spoluřešitel a autor studie Vincent L. Cryns, profesor medicíny, "stále nemáme žádné léky, které by se konkrétně zaměřovaly na p53."
‚Strážce genomu '
Protein p53 chrání genom několika způsoby. Uvnitř jádra se váže na DNA. Když ultrafialové světlo, záření, chemikálie nebo jiné látky způsobí poškození DNA, p53 rozhodne, zda poškození opraví, nebo dá buňce pokyn k vlastní destrukci.
Pokud je rozhodnuto opravit DNA, p53 spouští další geny, aby zahájily tento proces. Pokud je DNA neopravitelná, zastaví p53 buněčné dělení a vyšle signál k zahájení apoptózy, což je typ programované buněčné smrti.
Tímto způsobem nemutantní p53 zabraňuje buňkám s poškozenou DNA v dělení a potenciálním růstu v rakovinné nádory.
Mnoho mutantních forem p53 však zahrnuje změnu na jediný stavební blok nebo aminokyselinu v molekule proteinu, což jí brání zastavit replikaci buněk s poškozenou DNA.
S využitím řady buněčných kultur tým za novou studií zjistil, že enzym PIPK1-alfa se spojuje s p53, aby vytvořil PIP2, když jsou buňky stresovány v důsledku poškození DNA nebo jiné příčiny.
PIP2 se také silně váže na p53 a způsobuje asociaci proteinu s „malými proteiny tepelného šoku“. Právě tato asociace s proteiny tepelného šoku stabilizuje mutantní p53 a umožňuje mu podporovat rakovinu.
"Malé proteiny tepelného šoku jsou opravdu dobré při stabilizaci proteinů," vysvětluje profesor Cryns.
"V našem případě jejich vazba na mutantní p53 pravděpodobně usnadňuje jeho akce podporující rakovinu, něco, co aktivně zkoumáme," dodává.
Cílení na p53 v boji proti rakovině
Vědci byli překvapeni, že našli PIPK1-alfa a PIP2 v jádru buněk, protože tyto dvě molekuly se obvykle vyskytují pouze v buněčných stěnách.
Zjistili také, že narušení dráhy PIP2 zabraňovalo akumulaci mutantního p53 a účinně jej zastavilo v podpoře vývoje nádoru.
Tým naznačuje, že zbavení se mutantního p53 by mohlo být účinným způsobem boje proti rakovině, u které je klíčovým faktorem.
To by mohla být slibná cesta k objevování léků k léčbě trojího negativního karcinomu prsu, agresivního typu, který má ze své podstaty několik dalších faktorů, na které se léky zaměřují.
Vědci již hledají sloučeniny, které blokují PIPK1-alfa a mohly by se stát kandidátskými léky pro léčbu nádorů s mutovaným p53.
"Náš objev tohoto nového molekulárního komplexu ukazuje na několik různých způsobů, jak zaměřit p53 na destrukci, včetně blokování [PIPK1-alfa] nebo jiných molekul, které se vážou na p53."
Prof. Vincent L. Cryns
