Revmatoidní artritida: Vědci zastavují poškození tkání
Lidé s revmatoidní artritidou mají vadný mechanismus imunitního systému. Jeho oprava by mohla zastavit zánět a poškození tkání, které onemocnění působí na synoviální tkáň, která lemuje a chrání klouby.
K těmto závěrům dospěli vědci na Lékařské fakultě Stanfordské univerzity v Kalifornii poté, co prokázali, jak experimentální sloučenina dokázala opravit chybný mechanismus na myším modelu revmatoidní artritidy (RA).
Studie, která se nyní objevuje v časopise Přírodní imunologie uvádí, jak vědci identifikovali poruchu pomocných T buněk imunitního systému a jak mění jejich chování.
Prof. Cornelia M. Weyandová, vedoucí imunologie a revmatologie, je hlavním autorem studie.
Ona a její kolegové vysvětlují, že jakmile vadné pomocné T buňky vstoupí do synoviální tkáně, vyvolají agresivní imunitní buňky a spustí zánět a destrukci normálních synoviálních buněk.
Provedli testy na myších s štěpy lidské synoviální tkáně, které se zapálily po injekcích pomocných T buněk od lidí s RA.
Experimentální sloučenina ukončila vadný mechanismus v lidských pomocných T buňkách a snížila jejich zánětlivé účinky u myší.
Tým doufá, že brzy zahájí klinické zkoušky sloučeniny nebo jednoho z jejích derivátů na lidech.
Revmatoidní artritida a imunitní systém
RA je onemocnění, které způsobuje otoky, ztuhlost a bolesti kloubů. Mezi další příznaky patří nevolnost, únava a občasné horečky.
Toto onemocnění postihuje přibližně 1 ze 100 lidí. Ačkoli může udeřit v jakémkoli věku, je častější u starších lidí. U žen je také pravděpodobnější, že se u nich rozvine než u mužů.
Odborníci si nejsou úplně jisti, co RA způsobuje. Došli však k závěru, že se jedná o autoimunitní onemocnění, kdy imunitní systém napadá zdravé tkáně stejným způsobem jako bakterie a viry.
U RA imunitní systém opakovaně napadá synovii, což je měkká výstelka kloubů, která zabraňuje vzájemnému odírání kostí.
K destrukci synovie dochází také při osteoartróze. V tomto případě však poškození vzniká opotřebením, které doprovází stárnutí.
Zánět, ke kterému dochází u RA, může také poškodit jiné části těla. Může například zdvojnásobit riziko srdečních onemocnění.
Prof. Weyand poznamenává, že zatímco stávající léky mohou zmírnit příznaky RA, neléčí potulné imunitní buňky.
Ona a její kolegové se dozvěděli, že vadné pomocné T buňky odvádějí své vnitřní buněčné zdroje od výroby energie k produkci „armády zánětlivých potomků“.
"Tato buněčná armáda," vysvětluje profesor Weyand, "opouští lymfatické uzliny, vydává se do synoviálních tkání, usazuje se tam a vyvolává zánětlivé poškození, které je charakteristickým znakem revmatoidní artritidy."
Chybné buňky odvádějí použití glukózy
Nedávná studie vychází z předchozí práce, ve které tým pozoroval určité rozdíly v pomocných T buňkách zdravých lidí a pacientů s RA.
Všimli si například, že v RA mají pomocné T buňky nízké hladiny ATP, což je molekula, kterou všechny buněčné procesy používají jako jednotky energie.
Ačkoliv mají nízké hladiny ATP, aberantní buňky posílají glukózu, aby pomohly vytvářet nové buněčné materiály, místo aby produkovaly více ATP. Výroba nových buněčných materiálů způsobí další poškození.
U zdravých lidí se pomocné T buňky takto nechovají. Je to proto, že když cítí nízkou hladinu ATP, odvádějí glukózu směrem k tvorbě více ATP.
Mechanismus, který pomáhá T buňkám snímat nízkou hladinu ATP, závisí na molekule zvané AMPK, která monitoruje poměr ATP a dvou hlavních produktů, na které se štěpí.
Když poměr ATP k těmto produktům rozpadu klesne pod určitou úroveň, AMPK spustí přechod, který odvádí glukózu od výroby buněčných materiálů k výrobě paliva ATP.
"Když je tvůj dům chladný," vysvětluje profesor Weyand, "musíš si své klády hodit do krbu, nepoužívat je k stavbě nového domu na zahradě."
Důvod selhání sledování ATP
V nedávné studii profesor Weyand a její tým odhalili důvod, proč AMPK nedokáže správně monitorovat ATP v pomocných T buňkách u lidí, kteří mají RA.
Identifikovali mechanismus, který aktivuje AMPK. Mechanismus, který musí probíhat na povrchu lysozomů, zahrnuje malou skupinu chemikálií navázaných na AMPK.
Lysosomy jsou malé vaky uvnitř buněk, které hrají několik různých rolí. V jedné roli působí jako recyklátoři buněčných zbytků. Mohou také provádět několik dalších úkolů díky řadě receptorů, enzymů, kanálů a různých dalších proteinů, které sportují na svých vnějších membránách.
Jednou z rolí lysozomu je umožnit AMPK vložit se do velkého proteinového komplexu na svém povrchu. Odtamtud může AMPK odvrátit glukózu zpět na tvorbu ATP v pomocných T buňkách, které klesly pod prahovou hodnotu ATP.
Pro novou studii prof. Weyand a její tým porovnali pomocné T buňky od 155 lidí s RA a stejným počtem zdravých lidí. Rovněž je porovnali s buňkami od jedinců s jinými typy autoimunitních onemocnění.
Zjistili, že pomocné T buňky od lidí s RA, těch, kteří jsou v dobrém zdravotním stavu, a těch, kteří mají jiné autoimunitní nemoci, mají stejné množství AMPK.
Rozdíl však byl v tom, že molekuly AMPK v pomocných T buňkách revmatoidní artritidy zůstaly neaktivní a neobjevovaly se na povrchu lysozomů.
Také molekulám AMPK v těchto vzorcích s RA chyběla zřetelná vlastnost, která byla přítomna v těch zdravých a jiných autoimunitních vzorcích. Na zadním konci jim chyběly molekuly kyseliny myristové.
Oprava mechanismu
Vědci zjistili, že pomocné T buňky pro revmatoidní artritidu také obsahovaly mnohem nižší hladiny enzymu NMT1. Tento enzym pomáhá připojit kyselinu myristovou na zadní konce bílkovin.
Při dalším zkoumání tým zjistil, že „ocasy“ kyseliny myristové pomáhají připnout AMPK na povrch lysozomů.
Když vědci zvýšili hladiny NMT1 v reumatoidních pomocných T buňkách, zjistili, že buňky vylučují méně zánětlivých molekul.
Nakonec tým objevil, že experimentální sloučenina A769662 může aktivovat AMPK, i když ve skutečnosti není připnutá k povrchu lysozomu.
Sloučenina „zvrátila“ zánětlivý výstup pomocných T buněk revmatoidní artritidy v myším modelu. Rovněž to snížilo tendenci pomocných T buněk „infiltrovat a poškodit lidskou synoviální tkáň u myší“.
"Víme, jak tyto imunitní buňky podporují jejich špatné chování." A teď jsme ukázali, že můžeme toto chování zvrátit a zajistit, aby se tyto buňky chovaly tak, jak by měly. “
Cornelia M. Weyand
