Lék proti rakovině ukazuje slib ve studii bezpečnosti Parkinsonovy choroby
Nilotinib, lék, který regulační orgány schválily pro léčbu leukémie, prokázal slib v malém klinickém hodnocení u lidí s Parkinsonovou chorobou.
Hlavním účelem studie bylo posoudit bezpečnost a snášenlivost nového léčiva a jeho chování v těle u lidí se středně těžkou Parkinsonovou chorobou.
Sekundárním cílem bylo prozkoumat dopad nilotinibu na určité látky, o kterých si vědci myslí, že by mohly být užitečnými biomarkery pro sledování vývoje onemocnění a účinnosti terapií.
Mezi tyto biomarkery patří produkty metabolismu dopaminu a hladiny alfa-synukleinu a tau - dvou proteinů, které se hromadí v mozku při Parkinsonově nemoci. Lékaři mohou měřit biomarkery odběrem mozkomíšního moku bederní punkcí.
Vyšetřovatelé studie z Georgetown University Medical Center (GUMC) ve Washingtonu DC také sledovali změny motorických a nemotorických Parkinsonových symptomů v různých fázích během 15měsíčního soudu.
Popisují metody a poznatky z nedávné doby JAMA Neurologie studijní práce.
„Stanovení bezpečnosti nilotinibu u lidí s Parkinsonovou chorobou bylo naším primárním cílem,“ říká hlavní autor studie Charbel Moussa, který je docentem neurologie na GUMC a ředitelem jeho Translačního neuroterapeutického programu.
Parkinsonovy příznaky a znaky
Parkinsonova choroba vzniká, když mozkové buňky, které produkují dopamin, chemický posel, který pomáhá řídit pohyb, přestat pracovat a zemřít.
Toto onemocnění vyvolává motorické nebo pohybové příznaky a nemotorické příznaky.
Mezi motorické příznaky patří třes, pomalost, ztuhlost a potíže s rovnováhou. Mezi nemotorické příznaky Parkinsonovy choroby patří deprese, problémy s pamětí, emoční změny a zácpa.
Protože Parkinsonova choroba je celoživotní, neúprosná a progresivní nemoc, příznaky se časem postupně zhoršují.
Žádní dva lidé s Parkinsonovou chorobou nebudou mít úplně stejné příznaky a je těžké předvídat, které příznaky se objeví a kdy a jak rychle budou u jednotlivců postupovat.
Podle Parkinsonovy nadace dostává přibližně 60 000 lidí diagnózu Parkinsonovy choroby ročně ve Spojených státech, kde s touto nemocí žije téměř 1 milion lidí.
Parkinsonova choroba obvykle postihuje lidi po 60 letech a je častější u mužů než u žen. Jak příznaky postupují, mohou narušovat každodenní život a schopnost vést nezávislý život.
Jedním z biologických znaků Parkinsonovy choroby je akumulace špatně složeného proteinu alfa-synukleinu v postižených oblastech mozku. Patologové mohou vidět tyto shluky v posmrtné mozkové tkáni lidí s Parkinsonovou chorobou.
Potenciál nilotinibu
Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil nilotinib pro léčbu konkrétního typu myeloidní leukémie u dětí.
Moussa a jeho kolegové se zajímají o možnosti opětovného použití léku pro použití při léčbě Parkinsonovy nemoci.
Ve svém studijním článku citují výzkumné zprávy o tom, jak nízké dávky nilotinibu vstoupily do mozku a snížily alfa-synuklein a tau proteiny na zvířecích modelech neurodegenerace.
Kromě toho odkazují na další studii, která zjistila, „že nilotinib může zvýšit metabolismus dopaminu a potenciálně léčit motorické a nemotorické příznaky [Parkinsonovy nemoci]“.
Pro novou studii tým náhodně rozdělil 75 účastníků průměrného věku 68,4 let se středně pokročilou Parkinsonovou chorobou do tří skupin.
Jedna skupina dostávala 150 miligramů (mg) a další dostávala 300 mg nilotinibu denně. Třetí skupina dostala placebo. Jedná se o nižší dávky než 300 mg dvakrát denně, které dostávají pacienti s rakovinou.
Účastníci užívali denní perorální dávku léku nebo placeba po dobu 12 měsíců. Poté podstoupili „vymývací“ období bez nilotinibu nebo placeba po dobu 3 měsíců.
Účastníci ani administrátoři do konce zkušebního období každého účastníka nevěděli, kteří jednotlivci dostávali placebo a kteří dostávali aktivní lék. Účelem tohoto dvojitého zaslepení je zabránit zaujatosti při vykazování výsledků.
Nilotinib „přiměřeně bezpečný“
Výsledky ukázaly, že dávky 150 mg a 300 mg nilotinibu „byly přiměřeně bezpečné“. Lidé ve dvou skupinách s nilotinibem však zaznamenali závažnější nežádoucí účinky než ti ve skupině s placebem.
Nilotinib blokuje Abl tyrosinkinázu, což je protein nezbytný pro fungování buněk. Z tohoto důvodu FDA vyžaduje, aby nilotinib nesl varování černé skříňky o riziku náhlé smrti v důsledku tohoto účinku. Toto varování se však týká vyšších dávek při léčbě leukémie, a nikoli nižších dávek, které vyšetřovatelé použili ve studii s Parkinsonovou chorobou.
"Naše studie ukazuje, že při těchto nižších dávkách," poznamenává Moussa, "se zdá, že nilotinib nezpůsobuje inhibici Abl, což naznačuje, že by neměla mít stejné bezpečnostní obavy, které jsou potenciálně spojeny s inhibicí Abl, jako by tomu mohlo být při vyšších dávkách. “
Když zkoumali potenciální biomarkery, tým zjistil, že účastníci, kteří užívali nilotinib, měli nižší hladiny alfa-synukleinu a tau.
"Individuálně se jedná o velmi důležitá zjištění, ale dohromady to znamená, že clearance těchto neurotoxických proteinů nemusí záviset pouze na inhibici Abl - mohou být zahrnuty i jiné tyrosinkinázy nebo alternativní mechanismy," vysvětluje Moussa.
On a jeho kolegové také zjistili vyšší hladinu metabolitů dopaminu - obvykle více než 50% - u účastníků, kteří užívali nilotinib. To by naznačovalo, že protože lék odstraňoval toxické proteiny, jejich mozky byly schopny lépe využívat svůj vlastní dopamin.
Dopad na motor, nemotorické příznaky
Další výsledky naznačují, že nilotinib byl schopen zpomalit progresi nemotorických příznaků ve srovnání s placebem. Příznaky se během studovaného období ve skupině s placebem postupně zhoršovaly.
Když zkoumali účinky na motorické příznaky, vědci zjistili, že všechny skupiny se zlepšily po 6 měsících od podání jejich dávek. U 12 a 15měsíční zkoušky se však zdálo, že ti, kteří užívali dávku 300 mg a placebo, zůstali stabilní, zatímco ti, kteří užívali dávku 150 mg nilotinibu, se během 15 měsíců zlepšili.
Dr. Fernando L. Pagan byl hlavním vyšetřovatelem a prvním autorem studie. Je také profesorem neurologie na GUMC a lékařským ředitelem jejího Translačního neuroterapeutického programu.
Říká, že zaznamenali celkové zlepšení motorických příznaků u účastníků, kteří užívali nilotinib, ve srovnání se skupinou s placebem. Skupiny s nilotinibem také během hodnocení dosáhly vyššího skóre v měření kvality života.
Dodává, že vědci musí k potvrzení těchto výsledků provést rozsáhlejší studie u rozmanitějších populací.
"Toto jsou důležitá pozorování, která naznačují, že nilotinib stabilizoval onemocnění - potenciální účinek modifikující onemocnění, který jsme nezaznamenali u žádných jiných látek."
Prof. Fernando L. Pagan
