Mohla by existující droga zastavit Parkinsonovu chorobu?
Vědci objevili mechanismus, kterým se v mozku při Parkinsonově nemoci vyvíjejí toxické proteinové shluky. Může být léčitelná léky schválenými pro jiné onemocnění.
V článku publikovaném v časopise Neuron, vědci popisují, jak zjistili, že zvyšování tukové látky neboli lipidu zvaného glukosylceramid způsobuje hromadění toxických shluků proteinu alfa-synukleinu uvnitř mozkových buněk produkujících dopamin.
Tým také odhalil, že léčba již schváleným inhibitorem glukosylceramid syntázy - lékem, který snižuje produkci lipidů - snížila shluky toxických proteinů, které jsou charakteristickým znakem Parkinsonovy choroby.
„Některé společnosti,“ říká hlavní autor studie Joseph Mazzulli, odborný asistent neurologie na Lékařské fakultě Northwestern University Feinberg v Chicagu, „používají inhibitory syntázy ke snížení syntézy lipidů a podobnou sloučeninu jsme použili na neurony odvozené od pacientů v naší studii. “
"Byli jsme schopni prokázat sníženou agregaci toxického alfa-synukleinu přímo v neuronech odvozených od pacientů s Parkinsonovou chorobou," dodává.
Parkinsonova choroba vzniká smrtí dopaminových buněk
Parkinsonova choroba je progresivní stav, který vzniká smrtí buněk v oblasti mozku známé jako substantia nigra. Buňky produkují chemického posla zvaného dopamin, který je důležitý pro regulaci pohybu.
Hlavními příznaky Parkinsonovy nemoci jsou třes, pomalost pohybu a ztuhlost, stejně jako snížená rovnováha a koordinace. Mezi další příznaky patří emoční změny, narušení spánku, deprese, potíže s mluvením, problémy s polykáním a žvýkáním a zácpa.
Parkinsonova choroba většinou udeří po 60 letech, ačkoli u pacientů mladších 50 let je diagnostikován malý počet případů. Jelikož se příznaky zhoršují, je obtížnější zvládat každodenní úkoly a vést nezávislý život.
Po celém světě žije s Parkinsonovou chorobou více než 10 milionů lidí, z toho přibližně 1 milion ve Spojených státech - kde je každoročně diagnostikováno přibližně 60 000 případů - samostatně.
I když dosud neexistuje žádný lék na Parkinsonovu chorobu, existují léky a jiné způsoby léčby, které nabízejí úlevu od příznaků u mnoha pacientů.
Mutace GBA1 a Parkinsonova choroba
Ve studijní práci profesor Mazzulli a tým vysvětlují, že silným rizikovým faktorem pro vývoj toxických klastrů alfa-synukleinu u Parkinsonovy choroby jsou mutace v genu pro glukocerebrosidázu (GBA1).
Tento gen produkuje protein, který je důležitý pro správnou funkci lysozomů, což jsou kompartmenty uvnitř buněk, které štěpí a odbourávají glukosylceramid a další lipidy.
Pacienti s jednou mutovanou kopií GBA1 mají vyšší než normální hladiny glukosylceramidu a mají větší riziko vzniku Parkinsonovy choroby.
Mít dvě mutované kopie genu - jednu od každého rodiče - může vést k Gaucherově chorobě, což je vzácná porucha, při které selhávají lysozomy a v těle se hromadí mastné sloučeniny.
Přestože je známo, že mutace GBA1 jsou spojeny - možná narušením clearance glukosylceramidu - s vývojem toxických klastrů alfa-synukleinu, mechanismus, který za nimi není jasný, je až do nové studie jasný.
Mutovaný GBA1 nemusí být nutný
Vědci zkoumali účinky léku, který zvyšuje hladinu glukosylceramidu v neuronech produkujících dopamin pěstovaných z kmenových buněk získaných od pacientů. Buňky neměly mutované formy genu GBA1.
Zjistili, že i bez mutovaného genu došlo v neuronech k významnému nahromadění toxických shluků alfa-synukleinu.
Profesor Mazzulli naznačuje, že to naznačuje, že přeměna normálního alfa-synukleinu na jeho toxickou formu nutně nezávisí na „přítomnosti mutovaného proteinu GBA1, ale hlavně na snížené aktivitě a akumulaci glukosylceramidu“.
Složitý alfa-synuklein a toxické klastry
Při bližším zkoumání přeměny alfa-synukleinu z jeho normální na toxickou formu tým zjistil, že to není jen jednoduchá forma alfa-synukleinu - jak se dříve myslelo - která se přeměnila na toxický shluk.
Místo toho glukosylceramid přímo přeměňoval komplexní formu alfa-synukleinu na toxické klastry. "Byli jsme překvapeni, když jsme zjistili, že k toxické agregaci došlo přímou přeměnou velkého komplexu alfa-synukleinu," vysvětluje profesor Mazzulli.
"Mysleli jsme si," pokračuje, "že komplex bude muset nejdříve rozebrat, než vytvoří toxické agregáty, ale to není to, co naznačují naše data."
Říká, že jedním ze způsobů, jak se zaměřit na tento mechanismus, mohou být léky určené k léčbě Gaucherovy choroby.
Tato zjištění také nabízejí způsob, jak měřit, jak dobře mohou léky fungovat ve studiích. Zatímco cílem léčby Parkinsonovou chorobou je snížit klastry alfa-synukleinu, měření hladin toxického proteinu u žijících pacientů není jednoduché.
"Je mnohem snazší měřit účinky terapeutik, které mění glukosylceramid u pacientů, protože lipidy lze přímo měřit ze snadno dostupných tekutin, jako je krev nebo mozková mícha."
Profesor Joseph Mazzulli
