Jak vytvářet a ničit metastatické rakovinné buňky
Nová studie identifikovala způsob, jak interferovat s rakovinovými buňkami a zabránit jim v metastázování. Klíč spočívá v vypnutí schopnosti buňky vynést odpadky.
Jedním z nejnáročnějších aspektů rakoviny je jeho schopnost metastázovat.
Rakovinné buňky se mohou odtrhnout od své aktuální polohy, cestovat tělem a začít se množit na nových vzdálených místech.
Metastáza ztěžuje hledání a léčbu nádorů. Vzhledem k tomu, že metastázy jsou tak klíčovou oblastí výzkumu rakoviny, vědci věnovali mnoho práce pochopení toho, jak to rakovina dělá.
Nedávná studie, kterou provedl Michael J. Morgan, Ph.D., z University of Colorado Cancer Center v Auroře, přidává nový detail k již tak složitému obrazu. Zjištění jsou zveřejněna v Sborník Národní akademie věd.
Vědci se zvláště zajímali o likvidaci buněčných odpadků. Morgan vysvětluje, proč tomu tak je, a říká: „Vysoce metastatické buňky opouštějí svůj šťastný domov a mají na sebe všechny tyto stresy. Jedním ze způsobů, jak si buňka dokáže poradit se stresy, je likvidace buněčných odpadů nebo poškozených složek buněk a jejich recyklace. “
Pokud někdo zasáhne do tohoto procesu recyklace, mohou být metastázy blokovány.
"Když vypneme aktivitu buněčných struktur zvaných lysosomy," říká Morgan, "kterou buňka používá k této recyklaci, metastatické buňky nebudou schopny tyto stresy přežít."
V této recyklaci je důležitá autofagie, přirozený proces, při kterém se buňka rozpadá a recykluje vadné části buňky.
Morgan a Andrew Thorburn - kteří pomohli s nedávným výzkumem - jsou považováni za odborníky na téma autofagie. Zapojen byl také Dr. Dan Theodorescu, odborník na metastázy.
Proces autofagie
Autofagie je nezbytná pro přežití zdravých i zhoubných buněk. Zjednodušeně řečeno, autofagie začíná, když jsou buněčné „odpadky“ obklopeny sférickou strukturou nazývanou autofagozom.
Tato struktura s dvojitou membránou přenáší odpadky přes cytoplazmu, dokud nedosáhne balíčku destruktivních enzymů známých jako lysozom. Autofagozom fúzuje s lysozomem a obsah je zničen.
Tím, že si s tímto procesem pohrávali, Morgan a tým objevili způsoby, jak narušit schopnost rakovinných buněk metastazovat.
"Co bylo překvapivé," říká Morgan, "bylo to, že pro metastatickou buňku nebyl zvlášť důležitý samotný proces autofagie. Pokud inhibujete autofagii v rané fázi, můžete snížit růst buněk jak u metastatických, tak u nemetastatických buněk. “
"Pokud ale zablokujete lysozomovou funkci autofagie v pozdním stadiu, zasáhne tyto metastatické buňky mnohem tvrději a ve skutečnosti zemřou."
Michael J. Morgan, Ph.D.
Jinými slovy, když tým blokoval autofagii genetickým vypnutím, utrpěly jak metastatické, tak nemetastatické buňky. Když však inhibovaly autofagii a lysozomy lékem chlorochinem, nemetastatické buňky byly trochu zpomaleny, ale metastatické buňky byly zcela zničeny.
"V lysozomech bylo něco, co bylo specifické pro tyto metastatické buňky," říká Thorburn.
Proč jsou lysozomy tak důležité?
Vědci dále chtěli rozvést a přesně pochopit, proč jsou lysozomy tak neuvěřitelně důležité pro metastázování rakovinných buněk. K tomu vyvinuli buňky rezistentní na chlorochin.
To zahrnovalo růst metastatických buněk spolu s malým množstvím chlorochinu. Většina buněk zemřela, ale ty, které přežily, byly uchovány a znovu pěstovány chlorochinem. Jak se mnohokrát rozdělili, každá následující generace se stávala stále odolnější vůči chlorochinu.
Jak se však buňky postupně staly rezistentními, ztratily schopnost metastázovat.
Jak vysvětluje Morgan: „Dveře se otáčejí oběma směry: když jsme vybrali buňky, které odolávaly chlorochinu, staly se nemetastatické. A když jsme vybrali buňky, které byly metastatické, získaly citlivost na chlorochin. Přestali růst a zemřeli, protože najednou začali záviset na lysozomálním působení, které chlorochin odnáší. “
Toto zjištění může být užitečné při léčbě rakoviny. Theodorescu uvádí příklad a říká: „U pacienta, který měl nádor na rakovině močového měchýře a my jsme mu dali chlorochin, předpokládejme, že některé rakovinné buňky se staly rezistentními vůči chlorochinu.“
"Na základě naší studie bychom předpovídali, že i kdyby rezistentní buňky začaly znovu růst, už by nebyly metastatické." To může mít pro pacienta klinický přínos. “
Nakonec vědci zjistili, že protein zvaný ID4 se v tomto procesu jeví jako důležitý. Buňky s nižšími hladinami ID4 byly citlivé na chlorochin a metastatické; pacienti s vyššími hladinami ID4 byli méně metastatičtí a rezistentní na chlorochin.
Je možné, že ID4 lze použít jako marker k předpovědi výsledků pacienta. Ve skutečnosti je již známo, že vyšší hladiny ID4 předpovídají lepší výsledky u rakoviny močového měchýře, prsu a prostaty.
V současné době existuje velký zájem o inhibitory autofagie pro použití při léčbě rakoviny; tato studie poskytuje zajímavý pohled a bezpochyby podnítí další vyšetřování.
