Nově vytvořená sloučenina zvyšuje protirakovinnou imunitu
Vědci možná našli způsob, jak aktivovat „přirozené zabíjecí T buňky“ těla v boji proti rakovině. Zjištění mohou vést k účinnější léčbě, která zastaví šíření rakoviny.
Nová studie - nyní publikovaná v časopise Buněčná chemická biologie - vedla profesorka chemie Amy Howell z University of Connecticut v Mansfieldu.
Howell a její tým po celá léta hledali sloučeninu, která by aktivovala lidské imunitní buňky, nazývanou Invariant natural killer T (iNKT) buňky.
Buňky iNKT dodávají našemu imunitnímu systému rozhodující střelivo v boji proti infekcím, ale také proti nemocem, jako je rakovina, lupus a roztroušená skleróza.
Starší studie ukázaly, že určité sloučeniny mohou aktivovat iNKT buňky u myší stimulací odpovědi jiného typu imunitní buňky zvané cytokiny.
Dosud se však dosažení podobného výkonu v lidských buňkách vědcům vyhýbalo - částečně proto, že aktivace buněk iNKT uvolňovala různé typy cytokinů: některé stimulovaly imunitní odpověď, jiné ji inhibovaly.
Nyní však vědci našli cestu kolem tohoto hlavolamu, když navrhli sloučeninu konkrétně tak, aby nespouštěla konfliktní imunitní reakci.
Sloučenina se nazývá AH10-7. Howell o tom říká: „Jedním z cílů v této oblasti byla identifikace sloučenin, které vyvolávají zkreslenější nebo selektivnější odpověď z buněk iNKT, a my jsme byli schopni začlenit funkce do AH10-7, které to dokázaly.“
AH10-7 uspěje tam, kde ostatní selhaly
Nová sloučenina byla navržena tak, aby se selektivně zaměřovala pouze na určitý typ cytokinů bojujících s nádory: cytokiny Th1.
Vědci se to snaží dosáhnout po celá desetiletí, přičemž předchozí studie prokázaly, že syntetická verze takzvaných α-GalCer ligandů - tedy ligandů, které regulují autoimunitní reakce a jak náš imunitní systém reaguje na nádory - může bojovat proti nádorům u myší.
K vytvoření účinné syntetické verze sloučeniny pro člověka provedla profesorka Howell a její tým dvě hlavní změny.
Nejprve přidali hydrocinnamoylester do cukru v ligandu, který jej stabilizoval a posílil jeho schopnost aktivovat buňky iNKT tím, že jej držel blízko povrchu molekul antigenu.
Za druhé, změnili základnu molekuly, díky které se sloučenina zaměřila výhradně na Th1 cytokiny.
Obě tyto změny fungovaly synergicky, aby sloučenina byla účinnější při aktivaci lidských iNKT buněk, vysvětluje profesor Howell.
AH10-7 pracuje u myší s buňkami podobnými člověku
Odpovídající autor studie Jérôme Le Nours, strukturní biolog na Monash University v Melbourne v Austrálii, vysvětluje technologii, kterou viděli při práci.
"Vystavením krystalizované formy molekulárního komplexu vysoce intenzivnímu rentgenovému paprsku v australském synchrotronu," říká Le Nours, "jsme byli schopni získat podrobný 3D obraz molekulární souhry mezi invariantním přírodním zabijákem Receptor T buněk a AH10-7. “
"To nám umožnilo identifikovat strukturální faktory odpovědné za účinnost AH10-7 při aktivaci buněk iNKT." Tento cenný pohled by mohl vést k vývoji ještě účinnějších anti-metastatických ligandů, “dodává.
Nakonec vědci také testovali sloučeninu na myších, které byly geneticky modifikovány tak, aby replikovaly odpověď lidských iNKT buněk. AH10-7 úspěšně zastavil růst a šíření buněk melanomu.
Spoluautor studie José Gascón, docent chemie na univerzitě v Connecticutu, shrnuje zjištění.
"Syntetizovali jsme novou sloučeninu, prokázali jsme její účinnost biologickými daty a více jsme se dozvěděli o jejích interakcích s proteiny pomocí rentgenové krystalografie a výpočetní analýzy."
"Poskytujeme protokoly, aby ostatní vědci mohli racionálně navrhnout příbuzné molekuly, které vyvolávají požadované odpovědi z buněk iNKT," dodává.
