Alzheimerova choroba: Tato protilátka může zastavit poškození mozku
Protilátky, které mohou odstranit toxické proteinové plaky v mozku myší, mohou vést k léčbě, která zastaví poškození mozku způsobené Alzheimerovou chorobou.
K tomuto závěru dospěli vědci po zkoumání protilátek, které cílí na protein apolipoprotein E (APOE) v myším modelu Alzheimerovy choroby.
Jedna z protilátek, které testovali, snížila hladiny toxických plaků v mozku myší na polovinu.
Vědci také naznačují, že protože protilátky cílí pouze na APOE protein v placích, nikoli na samotné plaky, pravděpodobně způsobí jen malou imunitní reakci.
Velká imunitní odpověď však může zapálit mozek.
Vědci informují o svých zjištěních v článku, který má být zveřejněn v Journal of Clinical Investigation.
Alzheimerova choroba ničí mozkové buňky
Alzheimerova choroba zabíjí neurony nebo mozkové buňky a postupně narušuje naši schopnost pamatovat si, přemýšlet, vést konverzaci, rozhodovat se a starat se o sebe.
Je to hlavní typ demence a šestá hlavní příčina úmrtí ve Spojených státech, kde s touto chorobou žije 5,7 milionu lidí.
Jak populace USA stárne, zátěž způsobená Alzheimerovou chorobou a dalšími demenciemi vzroste z 277 miliard na 1,1 bilionu dolarů v letech 2018 až 2050.
I když je známo, že ke změnám v mozkové tkáni dochází dříve, než se objeví příznaky chování Alzheimerovy choroby, není jasné, co je příčinou této choroby, a v současné době neexistuje léčba ani léčba, která by ji účinně zpomalila.
Jak nemoc postupuje, narušuje metabolismus, opravy a komunikaci v mozkových buňkách a mezi nimi, což způsobuje, že postupně přestávají pracovat a umírají.
Plaky toxického proteinu
Ze zkoumání mozkové tkáně u lidí, kteří měli Alzheimerovu chorobu, když zemřeli, se vědci dozvěděli mnoho o molekulárních a biologických změnách, ke kterým dochází v průběhu onemocnění.
Jedním z charakteristických znaků Alzheimerovy choroby jsou usazeniny nebo plaky bílkovin, které se hromadí mimo mozkové buňky a narušují jejich funkci.
Hlavní složkou plaků jsou fragmenty přirozeně se vyskytujícího prekurzorového proteinu amyloidu, z nichž jeden - nazývaný beta-amyloid 42 - je považován za zvláště toxický pro mozkové buňky.
"Mnoho lidí," vysvětluje hlavní autor studie David Holtzman, profesor a vedoucí neurologické kliniky na Lékařské fakultě Washingtonské univerzity v St. Louis, MO, "vytvářejí amyloid po mnoho let a mozek prostě může" Zbavte se toho. “
Profesor Holtzman a jeho tým chtějí najít způsob, jak odstranit plaky z mozku, nejlépe dříve, než budou mít šanci způsobit poškození, které naruší mozkové funkce.
Cílení na APOE protein
Nést variantu genu APOE je jedním z nejsilnějších rizikových faktorů pro rozvoj Alzheimerovy choroby.
Nést variantu, která zvyšuje riziko onemocnění, není to samé jako zdědit nemoc. Někteří lidé mohou mít rizikovou variantu genu a nemusí se u nich nikdy rozvinout onemocnění.
Gen APOE dává buňkám pokyny, jak připravit protein APOE, který se poté spojí s lipidy a vytvoří lipoproteiny, které pomáhají přenášet cholesterol a další tuky v krvi. To je důležité pro zachování zdraví cév a prevenci kardiovaskulárních onemocnění.
Přenášení verze APOE e4 však zvyšuje riziko vzniku Alzheimerovy choroby. I když není jasné, jak to souvisí s příčinou onemocnění, vědci zjistili, že je to spojeno s více amyloidními plaky v mozku. Amyloidové plaky také obsahují malé množství proteinu APOE.
V předchozí práci prof. Holtzman a kolegové ukázali, jak molekula na bázi DNA známá jako „antisense oligonukleotid“ - která interferuje s produkcí proteinu APOE - snížila poškození mozku u myšího modelu Alzheimerovy choroby na polovinu.
Přestože snížení škod způsobených plaketami je významným úspěchem, ještě lepší by bylo úplně se jich zbavit. Proto se tým vydal na novou studii.
Cílení na APOE protein pomocí protilátek
Když zkoumali, jak mohou protilátky pomoci, vědci zjistili, že existuje jejich skupina, která se váže na protein APOE. Jedná se o akci, která přivolá hlídky imunitních buněk k likvidaci protilátky a připojeného proteinu.
To je vedlo k tomu, aby uvažovali, zda vyvolání imunitních buněk k odvodu protilátek navázaných na APOE protein v placích by je mohlo přimět k odnášení toxického amyloidního proteinu.
Rozhodli se otestovat tuto myšlenku na myších, které nesly lidský gen APOE a byly geneticky upraveny tak, aby vyvinuly toxické amyloidové plaky.
Vědci vyvinuli skupinu protilátek, které dokážou rozpoznat a připojit se k lidskému proteinu APOE.
Dali myši do různých skupin a dávali jim týdenní injekce. Každá skupina dostávala jinou protilátku, přičemž jedna skupina dostávala placebo. Pokračovalo to 6 týdnů, poté vědci zkoumali mozek myší.
Výsledky prokázaly, že hladiny plaků byly sníženy na polovinu ve skupině myší, které dostaly protilátku zvanou HAE-4.
Vědci také zjistili, že protilátka ovlivnila pouze protein APOE v mozku; neovlivnilo hladiny v krvi. To byl významný - i když poněkud záhadný - výsledek, vzhledem k důležité roli, kterou má protein APOE v krevním transportu tuků a cholesterolu.
Potenciál pro snížení vedlejších účinků
Při dalším zkoumání vědci zjistili, že struktura proteinu APOE v mozkových placích je odlišná od struktury proteinu APOE v krvi.
"Protilátka HAE-4 rozeznávala pouze formu nalezenou připojenou k plakům v mozku," vysvětluje profesor Holtzman.
Zkoušky protilátek, které by mohly odstranit plaky, již probíhají. Vědci však poukazují na to, že mnoho z nich jsou protilátky, které se vážou na většinu molekul v toxických usazeninách. Proto mohou vyvolat značnou imunitní reakci, která zanícuje mozek.
Holtzman říká, že jejich naděje spočívá v tom, že použitím protilátek, které se vážou pouze na protein APOE v mozku, by se jim stále podařilo odstranit plaky, ale kvůli „menší imunitní aktivaci [...] bychom možná neviděli nevítanou stránku účinky. “
On a jeho kolegové se nyní pustili do dalšího výzkumu s cílem objevit protilátky, které mají stejný účinek jako u myší a jsou bezpečné pro použití u lidí.
"Odstraněním plaků, pokud začneme dostatečně brzy, můžeme zastavit změny v mozku, které vedou k zapomnění, zmatku a kognitivnímu úpadku."
Prof.David Holtzman
Někteří autoři deklarovali zájem na patentu podaném společně s Denali Therapeutics, který pomohl vyvinout protilátky a částečně financoval studii. Profesor Holtzman také konzultuje společnost, stejně jako několik dalších biotechnologických společností.
