Průlom: Vědci opravují Alzheimerovu gen
Průkopnický výzkum poprvé ukazuje, jak nejznámější genetický rizikový faktor Alzheimerovy choroby způsobuje příznaky v lidských mozkových buňkách. Vědcům se také podařilo gen opravit a vymazat jeho škodlivé účinky.
Složitá role genu apolipoproteinu (APOE) při vývoji Alzheimerovy choroby byla rozsáhle studována.
Vědci například vědí, že mít jednu kopii varianty genu APOE4 zvyšuje riziko Alzheimerovy choroby dvakrát až třikrát.
A mít dvě kopie této genetické varianty vystavuje lidi 12krát vyššímu riziku.
Úlohou APOE je obvykle poskytovat pokyny pro tvorbu stejnojmenného proteinu.
V kombinaci s tuky vytváří APOE lipoproteiny, které pomáhají transportovat a regulovat hladinu cholesterolu v krvi.
Zdá se však, že verze genu E4 je zvláště škodlivá pro mozek, přičemž několik studií ukazuje, že tato genetická varianta zvyšuje riziko vzniku toxického amyloidu beta a tau.
Ale proč je to tak? Čím je varianta E4 tohoto genu mnohem škodlivější než jiné varianty?
Vědci z Gladstone Institutes v San Francisku v Kalifornii to chtěli zjistit. Jejich nálezy byly právě publikovány v časopise Přírodní medicína.
APOE4 byl poprvé studován v lidských buňkách
Vědci konkrétněji chtěli najít a porozumět jemnému, ale zásadnímu rozdílu mezi variantami E3 a E4, díky kterému je gen APOE4 tak zničující.
Je to případ, uvažovali vědci, o variantě E4, která způsobí, že APOE3 ztratí některé ze svých funkcí? Nebo je to tak, že více APOE4 má toxické účinky?
Vedoucí vyšetřovatel Dr. Yadong Huang - profesor neurologie a patologie na Kalifornské univerzitě v San Francisku - vysvětluje důležitost této otázky.
„Je zásadně důležité,“ říká, „odpovědět na tuto otázku, protože to mění způsob, jakým s problémem zacházíte. Pokud je poškození způsobeno ztrátou funkce bílkovin, měli byste zvýšit hladinu bílkovin, abyste tyto funkce doplnili. “
"Ale pokud akumulace proteinu vede k toxické funkci, chcete snížit produkci proteinu, abyste zabránili jeho škodlivému účinku."
Zjistit, že vědci modelovali onemocnění v lidských buňkách a poprvé zkoumali účinek APOE4 na lidské mozkové buňky. Dr. Huang vysvětluje, proč byla změna modelu nemoci sama o sobě velkým krokem pro výzkum Alzheimerovy choroby.
„Mnoho léků,“ vysvětluje, „krásně funguje na myším modelu, ale zatím selhaly v klinických studiích. Jednou z obav v terénu bylo, jak špatně tyto myší modely skutečně napodobují lidské onemocnění. “
U myší a lidí: Studie zjistila rozdíly
Dr. Huang a jeho tým vytvořili neurony aplikací technologie kmenových buněk na kožní buňky lidí s Alzheimerovou chorobou, kteří měli dvě kopie genu APOE4.
Vědci také vytvořili mozkové buňky pomocí kožních buněk od lidí, kteří neměli Alzheimerovu chorobu a měli dvě kopie genu APOE3.
Vědci zjistili, že v lidských mozkových buňkách má protein APOE4 „patogenní konformaci“ - to znamená, že má abnormální formu, která mu brání ve správném fungování, což vede k řadě problémů způsobujících onemocnění.
Konkrétně „neurony exprimující APOE4 měly vyšší hladinu fosforylace tau,“ píší autoři, což „nesouvisí s jejich zvýšenou produkcí peptidů amyloid-p a [...] vykazují degeneraci neuronů GABAergic.“
Důležité je také zjištění, že „APOE4 zvýšil produkci [amyloidu-beta] v lidských, ale ne v myších neuronech.“
„Existuje významný druhový rozdíl v účinku APOE4 na amyloid beta,“ vysvětluje autor první studie Chengzhong Wang.
"Zvýšená produkce amyloidu beta není v myších neuronech patrná a mohla by vysvětlit některé nesrovnalosti mezi myší a lidmi, pokud jde o účinnost léku." Bude to velmi důležitá informace pro budoucí vývoj léků. “
Chengzhong Wang
Oprava vadného genu
Dále Dr. Huang a tým chtěli zjistit, zda nemoc způsobila ztráta APOE3 nebo akumulace APOE4.
Porovnali tedy neurony, které neprodukovaly ani variantu E3, ani E4 proteinu, s buňkami, do kterých byl přidán APOE4.
První se choval normálně, zatímco přidání APOE4 vedlo k Alzheimerovým chorobám. To potvrdilo skutečnost, že onemocnění je způsobeno přítomností APOE4.
Jako poslední krok, Dr. Huang a jeho tým hledali způsoby, jak opravit vadný gen.Za tímto účelem použili dříve vyvinutý „korektor struktury“ APOE4.
Takzvaný strukturní korektor byl v předchozím výzkumu, vedeném stejným Dr. Huangem, ukázán tak, že mění strukturu APOE4 tak, aby vypadala a chovala se spíše jako neškodná APOE3.
Aplikace této sloučeniny na lidské neurony APOE4 napravila defekty, čímž eliminovala známky onemocnění, obnovila normální funkci buněk a pomohla buňkám žít déle.
Vědci dospěli k závěru:
"Léčba neuronů exprimujících APOE4 pomocí korektoru struktury malých molekul zmírnila škodlivé účinky, což ukazuje, že korekce patogenní konformace APOE4 je životaschopným terapeutickým přístupem pro [Alzheimerovu chorobu] související s APOE4."
