Proč antidepresiva u některých selhávají?
Výzkum odhalil biologické vysvětlení, proč někteří lidé s depresí nereagují na třídu antidepresiv, kterou lékaři běžně předepisují. Souvisí to se základními rozdíly v nervových buňkách, které produkují a používají serotonin.
Serotonin je chemický posel, který má zásadní vliv na pocity štěstí a pohody.
Vědci již dlouho tušili, že narušení mozkových obvodů serotoninu je klíčovým faktorem závažné depresivní poruchy. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou významnou skupinou léků, které se snaží napravit toto narušení zvýšením hladiny serotoninu v nervových spojích.
Z nejasných důvodů však SSRI nefungují u přibližně 30 procent lidí s těžkou depresí. Nyní mohli záhadu vyřešit vědci ze Salkova institutu pro biologické studie v La Jolla v Kalifornii a Mayo Clinic v Rochesteru v MN.
A Molekulární psychiatrie Článek popisuje, jak tým studiem buněk od stovek lidí s těžkou depresí odhalil rozdíly, které by mohly vysvětlit rezistenci na SSRI.
„Tyto výsledky,“ říká senior autor studie Fred H. Gage, který je prezidentem Salkova institutu a také profesorem v jejich Laboratoři genetiky, „přispívají k novému způsobu zkoumání, porozumění a řešení deprese.“
On a jeho kolegové se domnívají, že jejich nálezy nabízejí také pohled na další psychiatrická onemocnění, která zahrnují narušení mozkového serotoninového systému, jako je schizofrenie a bipolární porucha.
Deprese a reakce nervových buněk na SSRI
Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) je deprese hlavní příčinou zdravotního postižení, které postihuje všechny věkové kategorie a významným způsobem přispívá k „globální zátěži chorobami“. Agentura OSN odhaduje, že na celém světě žije přibližně 300 milionů lidí s tímto rozšířeným psychiatrickým stavem.
Ve Spojených státech národní instituty zdraví (NIH) naznačují, že v roce 2017 přibližně 17,3 milionu dospělých, tj. 7,1 procenta všech dospělých, uvedlo, že v předchozích 12 měsících mělo „alespoň jednu velkou depresivní epizodu“.
V nedávné studii vědci odebrali kožní buňky od více než 800 lidí s velkou depresí a přeměnili je na kmenové buňky.
Poté přemluvili kmenové buňky, aby zraly na „serotonergní neurony“, což jsou nervové buňky, které tvoří mozkové obvody pro produkci a používání serotoninu.
Tým porovnával serotonergní neurony „SSRI neodpovídajících“ s neurony „SSRI respondérů“. Nereagujícími byli ti jedinci s depresí, jejichž příznaky nevykazovaly žádné zlepšení, zatímco respondéři byli ti, jejichž příznaky vykazovaly nejdramatičtější zlepšení léčby SSRI.
V předchozí práci vědci prokázali, že buňky od neodpovídajících SSRI měly více serotoninových receptorů, což způsobilo jejich přehnanou reakci na chemického posla.
Strukturální rozdíly v nervových buňkách
Nová studie zkoumala odlišný aspekt nereagování SSRI na buněčné úrovni. Nezjistil žádné rozdíly mezi buňkami reagujícími na SSRI a neodpovídajícími buňkami, pokud jde o biochemii serotoninu. Odhalila však některé základní strukturální rozdíly v buňkách.
Tyto rozdíly byly ve tvaru a růstu neuritů - nebo projekcí - které přenášejí signály do a z nervových buněk.
Vývoj nervového systému závisí na přísné kontrole růstu neuritů. Podle studie z roku 2018 může narušení tohoto procesu vést k „vývojovým a neurologickým poruchám“.
Tým zjistil, že nervové buňky neodpovídajících SSRI měly mnohem delší neurity než ty, které odpovídaly SSRI. Genetická analýza také odhalila mnohem slabší expresi genů PCDHA6 a PCDHA8 v buňkách neodpovídajících.
Tyto dva geny patří do rodiny protocadherinů a hrají klíčovou roli v růstu a tvorbě nervových buněk a mozkových obvodů.
Když umlčeli PCDHA6 a PCDHA8 u zdravých serotonergních neuronů vědci zjistili, že také rostly neobvykle dlouhé neurity, stejně jako nervové buňky SSRI neodpovídajících.
Mít neurity nesprávné délky může narušit komunikaci v serotoninových mozkových obvodech, přičemž některé oblasti mají příliš vysoký provoz a jiné nedostatečné. To by mohlo vysvětlovat, říká tým, proč SSRI někdy nedokážou léčit závažnou depresi.
"Tento dokument," uzavírá profesor Gage, „spolu s dalším, který jsme nedávno zveřejnili, poskytuje nejen pohled na tuto běžnou léčbu, ale také naznačuje, že další léky, jako jsou serotonergní antagonisté, mohou být pro některé pacienty dalšími možnostmi.“
Tým se nyní chce blíže podívat na roli dvou protocadherinových genů u neodpovídajících SSRI.
"S každou novou studií se přibližujeme k úplnějšímu pochopení složitých neurálních obvodů, které jsou základem neuropsychiatrických onemocnění, včetně závažné deprese."
Prof. Fred H. Gage
