ALS: Jak mohou „toxické“ proteiny chránit neurony
Vědci nyní zkoumali mechanismy proteinu zvaného SOD1, o kterém je známo, že hraje roli při amyotrofické laterální skleróze, a odhalili několik překvapivých zjištění.
Vědci zjistili, že zatímco malé agregáty SOD1 mohou řídit neurologické onemocnění, je možné, že větší agregáty mohou skutečně pomáhat chránit neurony.
Hlavní autor studie Cheng Zhu, Ph.D. - z University of North Carolina v Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - a kolegové nedávno oznámili své výsledky v Sborník Národní akademie věd.
Amyotrofická laterální skleróza (ALS), známá také jako Lou Gehrigova choroba, je neurodegenerativní onemocnění, které podle odhadů postihuje přibližně 14 000–15 000 lidí ve Spojených státech.
U ALS se motorické neurony - což jsou nervové buňky, které řídí dobrovolný pohyb svalů - postupně zhoršují. Jak nemoc postupuje, příznaky se budou zhoršovat a lidé s tímto onemocněním nakonec ztratí schopnost chodit, mluvit a dýchat.
Léčba ALS neexistuje a většina lidí s tímto onemocněním zemře v důsledku respiračního selhání. K tomu nejčastěji dochází během 3–5 let od nástupu příznaků.
Přesná příčina ALS zůstává nejasná, ale vědci identifikovali mutace v genu SOD1 jako možného viníka.
Studie naznačují, že tyto mutace vedou k produkci toxických proteinů SOD1 a že tvoří vláknité agregáty, které mohou ničit motorické neurony.
Trimery, fibrily a neurony
Jak vysvětlují Zhu a kolegové, existují dva typy vláknitých agregátů tvořených proteiny SOD1: malé agregáty, které jsou vyrobeny pouze z několika proteinů SOD1; a větší agregáty nebo fibrily, které obsahují několik proteinů SOD1.
V předchozí studii tým zjistil, že vláknité agregáty vyrobené pouze ze tří proteinů SOD1 - označovaných jako „trimery“ - mohou ničit buňky podobné motorickým neuronům. Důkazy o toxicitě větších fibril jsou však řídké a mnoho studií nedokázalo prokázat, že poškozují neurony.
Kromě toho tým poznamenává, že léky vyvinuté k odstranění větších vláknitých agregátů z motorických neuronů neprokázaly v klinických studiích žádný úspěch.
To vyvolává otázku: jsou větší vláknité agregáty opravdu příčina smrti neuronů? Chcete-li to zjistit, Zhu a kolegové se rozhodli porovnat účinky trimerů a větších fibril na neurony - ale nebylo to bez obtíží.
"Jedna výzva," poznamenává Zhu, "spočívá v tom, že menší struktury, jako jsou trimery, mají tendenci existovat pouze přechodně na cestě k vytvoření větších struktur."
"Ale byli jsme schopni najít mutaci SOD1," dodává, "která stabilizuje trimerovou strukturu a další mutaci, která podporuje tvorbu větších fibril na úkor menších struktur."
"Takže jsme dokázali oddělit účinky těchto dvou druhů bílkovin."
Větší fibrily chrání, ne ničí
Ve své studii vědci hodnotili účinky mutantních proteinů SOD1 na buňky, které napodobovaly motorické neurony, které jsou zničeny u lidí s ALS.
Ve srovnání s buňkami podobnými motorickým neuronům, které vlastní normální proteiny SOD1, vědci zjistili, že mutantní proteiny SOD1, které primárně tvořily trimery, zabíjely buňky podobné motorickým neuronům.
"Při pohledu na různé mutanty SOD1 jsme zjistili, že stupeň toxicity koreloval s rozsahem tvorby trimeru," říká Zhu.
Zjistili však, že když mutantní SOD1 produkované proteiny tvořily větší fibrily, které potlačují trimery, byla funkce buněk podobných motorickým neuronům srovnatelná s buňkami s normálním SOD1. To naznačuje, že větší fibrily chrání neurony, nikoli je ničí.
Podle vědců tato zjištění naznačují, že podpora tvorby fibril v mozku může být potenciální léčbou ALS, která je spouštěna mutacemi v genu SOD1.
A možné výhody nemusí být omezeny na ALS; řada neurodegenerativních onemocnění - včetně Parkinsonovy choroby a Alzheimerovy choroby - je poháněna agregáty fibrilového typu.
"Ačkoli ALS asociovaná s SOD1 představuje malou část všech případů ALS, odhalení původu neurotoxicity v agregaci SOD1 může osvětlit základní příčiny celé třídy neurodegenerativních onemocnění."
Hlavní autor Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Vědci nyní plánují zjistit více o tom, jak mutantní proteiny SOD1 produkují trimery a identifikovat léky, které mohou blokovat jejich tvorbu.
