Alzheimerova choroba: Syntetický protein blokuje toxický beta-amyloid
Alzheimerova choroba je neúprosné onemocnění, při kterém se v mozkových buňkách shromažďují toxické shluky beta-amyloidového proteinu. Nyní vědci navrhli syntetický peptid nebo malý protein, který může blokovat beta-amyloid v jeho raných a nejškodlivějších stádiích.
Syntetický peptid, který má pouze 23 aminokyselin, se složí do struktur zvaných alfa listy. Desky se váží na malé stádia beta-amyloidu v rané fázi a zabraňují jim ve vytváření větších hmot.
Tým z University of Washington (UW) v Seattlu a dalších výzkumných středisek ve Spojených státech navrhl a vyrobil syntetický peptid a také jej testoval na buňkách a zvířatech.
Testy ukázaly, že alfa vrstvy peptidu snižují toxický dopad beta-amyloidu v kultivovaných lidských mozkových buňkách. Listy také blokovaly časné formy beta-amyloidu na zvířecích modelech Alzheimerovy choroby.
The Sborník Národní akademie věd má brzy představit příspěvek o studii.
Vědci tvrdí, že nálezy mohou vést k léčbě, která odstraní toxický beta-amyloid v jeho raných formách. Vidí také potenciál pro použití peptidu jako základu pro diagnostiku Alzheimerovy choroby před objevením se příznaků.
Formy beta-amyloidu
Toxický beta-amyloid je charakteristickým znakem Alzheimerovy choroby. Ale ne všechny formy beta-amyloidu jsou toxické. Mozkové buňky nebo neurony vytvářejí protein v jednoduché formě, která se nazývá monomer. Formy monomeru beta-amyloidu provádějí základní práce v mozkových buňkách.
U lidí s Alzheimerovou chorobou se však beta-amyloidní monomery shlukují do oligomerů, které mohou obsahovat až 12 monomerů.
Tvorba proteinových depozit je typickým rysem onemocnění, při nichž se protein nedokáže správně složit do tvaru, který je nezbytný pro jeho výkon.
U Alzheimerovy choroby oligomery nadále rostou do delších tvarů a nakonec vytvářejí mnohem větší usazeniny nebo plaky.
Vědci si nejprve mysleli, že plaky jsou nejtoxičtější formou beta-amyloidu, který vyvolává příznaky Alzheimerovy choroby, jako je ztráta paměti a schopnost přemýšlet.
Vzhledem k rostoucím důkazům však stále více odborníků naznačuje, že dřívější oligomerní stádia beta-amyloidu budou pravděpodobně nejtoxičtější pro mozkové buňky.
Syntetický peptid cílí na oligomery
Vědci navrhli syntetické peptidové alfa listy tak, aby cílily beta-amyloid, zatímco je ve stádiu tvorby oligomerů.
"To je," říká odpovídající autorka studie Valerie Daggettová, profesorka bioinženýrství na UW, "o zacílení na specifickou strukturu [beta-amyloidu] vytvořeného toxickými oligomery."
Studie ukazuje, jak dodává, že je možné navrhnout syntetické peptidové alfa listy, jejichž struktury „doplňují“ struktury beta-amyloidu, protože nabývají toxické formy, „přičemž biologicky aktivní monomery zůstávají nedotčené.“
Proces výroby proteinů v buňkách nakonec produkuje molekuly různých 3D tvarů. První fáze zahrnuje skládání dlouhého řetězu do jednoho z několika základních tvarů.
Tým profesora Daggetta objevil jeden takový základní tvar - alfa list - v dřívější práci, ve které simulovali produkci proteinů na počítačích.
Nedávná studie ukazuje, že beta-amyloidní oligomery přijímají tvar alfa listu, protože tvoří delší shluky a plaky.
Ukazuje také, že syntetická peptidová alfa fólie se váže pouze na beta-amyloidní oligomerní alfa fólie a že tak neutralizuje jejich toxicitu.
Velký pokles beta-amyloidních oligomerů
Tým pomocí tradičních a nejmodernějších spektroskopů sledoval, jak beta-amyloid postupoval od monomerů přes oligomery k plakům v kultivovaných lidských mozkových buňkách.
Rovněž potvrdili, že oligomery byly pro mozkové buňky škodlivější než plaky. Toto zjištění podporuje studie, které nalezly beta-amyloidové plaky v mozku lidí bez Alzheimerovy choroby.
Tým ukázal, že ošetření vzorků mozkové tkáně z myšího modelu Alzheimerovy choroby alfa vrstvami syntetického peptidu vedlo k 82% snížení beta-amyloidních oligomerů.
Navíc ošetření živých myší alfa vrstvami syntetického peptidu snížilo jejich hladiny beta-amyloidních oligomerů o 40 procent během 24 hodin.
Tým také provedl experimenty na dalším běžném modelu Alzheimerovy choroby, červi Caenorhabditis elegans. Ty ukázaly, že léčba alfa vrstvami syntetického peptidu dokázala oddálit paralýzu kvůli beta-amyloidu.
Ošetřené červy také vykazovaly menší poškození střev, které se vyvíjí, když se živí bakteriemi, které produkují beta-amyloid.
Nakonec vědci ukázali, že je možné použít alfa vrstvy syntetického peptidu k testování hladin beta-amyloidních oligomerů.
Prof. Daggett a její tým již experimentují s novými verzemi syntetických peptidových alfa listů, aby našli ty, které mohou ještě efektivněji neutralizovat beta-amyloidní oligomery.
"[Beta-amyloid] rozhodně hraje hlavní roli při Alzheimerově chorobě, ale zatímco historická pozornost byla věnována plakům, stále více výzkumu místo toho naznačuje, že amyloidní beta oligomery jsou toxické látky, které narušují neurony."
Prof.Valerie Daggett
