Jak můžeme vyrábět lepší léky proti rakovině? Studie vrhá světlo
Výzkum publikovaný v Cell Chemical Biology používá novou metodu ke objasnění toho, jak se léky vážou na nový cíl rakoviny.
Zabíjení buněk není těžké. Zabíjení rakovinných buněk při zachování zdravých buněk beze změny je však jiná věc.
Hon na protinádorová léčiva, která konkrétně uzavírají enzymy, které umožňují přežití rakovinných buněk, ale nezpůsobují zmatek ve zdravých tkáních, stále probíhá.
Výzkumníci z Uppsala University a Karolinska Institute ve Stockholmu, oba ve Švédsku - spolu s kolegy z University of Oxford ve Velké Británii - to mohli udělat právě tím, že vyvinuli novou techniku, která ukazuje, jak léky inhibují nový cíl proti rakovině dihydroorotát dehydrogenázu ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - řekl odborný asistent na katedře mikrobiologie, biologie nádorů a buněk na Karolinském institutu Lékařské zprávy dnes o výzkumu týmu.
„Možnost selektivně zabíjet rakovinné buňky, aniž by byla ovlivněna zdravá tkáň, nedávno objevila laboratoř Sonia Lain [... v] Karolinksově institutu, která identifikovala inhibitory DHODH v nestranném screeningu [...] pro širokou protinádorovou aktivitu,“ řekl.
Studium, které léky účinně vypínají proteiny vázané na membránu, jako je DHODH, je však technicky velmi náročné. K překonání těchto obtíží musel tým vyvinout novou techniku.
Chemie a počítačová simulace
DHODH je enzym nacházející se v membránách mitochondrií, energetických buněk buněk. Zde se podílí na syntéze nových stavebních bloků pro DNA, genetický kód. Tento proces je nezbytný pro dělení buněk a ukázalo se, že jeho vypnutí účinně zabíjí buňky rakoviny prsu.
Pomocí chemické techniky zvané nativní hmotnostní spektrometrie umožnil výzkumnému týmu určit, které molekuly se vážou na DHODH.
Vědci často testují nové sloučeniny léčiv na enzymech poté, co jsou izolovány z buněk. Buněčné membrány však obsahují různorodou škálu lipidů - nebo molekul tuku - takže profesor Landreh a jeho kolegové studovali DHODH v kombinaci s lipidy z mitochondrií.
Zjištění týmu ukazují, že potenciální lék proti rakovině brequinar inhibuje DHODH mnohem silněji v přítomnosti lipidů.
"K našemu překvapení jsme viděli, že se zdálo, že jeden lék se lépe váže na enzym, když jsou přítomny lipidové molekuly," říká profesor Landreh.
Dále Erik Marklund, Ph.D. - z katedry chemie na univerzitě v Uppsale - a jeho tým pomocí simulací molekulární dynamiky ukázal, jak tyto interakce mezi DHODH, lipidy a brequinarem probíhají.
Droga napodobuje přírodní substrát
Koenzym Q10 aktivuje DHODH. Marklundova analýza ukázala, jak se Q10 váže na DHODH: lipidy jsou potřebné ke stabilizaci interakce mezi těmito dvěma partnery.
"Naše simulace ukazují, že enzym používá několik lipidů jako kotvy v membráně." Při vazbě na tyto lipidy se malá část enzymu složí do adaptéru, který umožňuje enzymu zvednout svůj přirozený substrát z membrány, “vysvětluje Marklund.
"Zdá se, že droga, protože se váže na stejném místě, využívá stejný mechanismus," dodává.
V článku dále doporučuje, aby inhibitory DHODH byly navrženy tak, aby konkrétně vydělávaly na této interakci mezi enzymem a lipidy.
Spoluautor prof. Sir David Lane z Karolinska Institute v komentáři k dopadu výzkumu říká: „Studie pomáhá vysvětlit, proč se některé léky vážou odlišně na izolované proteiny a proteiny, které jsou uvnitř buněk.“
"Studiem nativních struktur a mechanismů pro rakovinové cíle bude možné využít jejich nejzřetelnějších rysů k navrhování nových, selektivnějších terapeutik."
Prof. sir David Lane
Jak plánuje tým využít tento objev v boji proti rakovině?
"Tato skupina si nyní klade za cíl využít specifickou schopnost DHODH vázat se na membránu, aby lépe přizpůsobila své inhibitory a umožnila tak specifičtější inhibici enzymu v rakovinných buňkách." Řekl profesor Landreh MNT.
