Tento lék nedokázal léčit rakovinu, ale mohl by zlepšit demenci
Demence - zastřešující termín pro různé neurodegenerativní stavy zahrnující ztrátu paměti a jiné formy kognitivního poškození - je těžké léčit, protože její příčiny zůstávají neznámé. Vědci však dělají pečlivý pokrok.
Dr. Kenneth Kosik, Harriman profesor neurovědy na University of California (UC), Santa Barbara nedávno vedl tým odborníků, kteří se zaměřili na použití známého léku k léčbě toxického nahromadění proteinu zvaného „tau“ v mozku .
Tau proteiny obvykle hrají roli při stabilizaci mikrotubulů. Jedná se o prvky axonů, „kmenů“, které spojují neurony (mozkové buňky) dohromady a umožňují jim komunikovat.
Jeden by si mohl „představit [proteiny tau] jako vazby na železničních tratích, které drží stopy mikrotubulí pohromadě,“ vysvětluje Dr. Kosik.
Avšak pravděpodobně v důsledku mutace se proteiny tau někdy špatně skládají, což znamená, že se stávají lepkavými a špatně rozpustnými, což „zanáší“ spojení mezi mozkovými buňkami.
Tyto změny jsou v souladu s vývojem formy demence zvané „frontotemporální demence“, která ovlivňuje temporální a frontální laloky mozku, což má za následek zhoršené emoční vyjádření, chování a rozhodovací schopnosti.
"Pacienti v tomto stavu zpočátku nevykazují příliš mnoho, pokud vůbec, problémů s pamětí." Mají tendenci projevovat více psychiatrických problémů, často s impulzivními osobnostmi, u nichž vykazují nevhodné chování, “poznamenává Dr. Kosik.
Nová cesta pro léčbu demence
V aktuální studii tým Dr. Kosika shromáždil vzorky kožních buněk od jedinců, kteří měli mutované formy tau. Poté v laboratoři vědci převedli tyto odebrané buňky na kmenové buňky a poté na neurony, aby mohli sledovat, jaké druhy genetických mutací mohou ovlivnit tau.
Zjištění, která vědci uvádějí v časopise Science Translational Medicine, ukázaly, že tři geny vykazovaly dysregulace v mutacích tau.
Z těchto tří genů se však tým zaměřil na jeden - RASD2 - který řídí aktivitu molekul produkujících energii zvaných GTPasy.
"Lidé již hovořili o tomto genu, který je pravděpodobně zapojen do Huntingtonovy choroby, což je další neurodegenerativní onemocnění," vysvětluje Dr. Kosik a dodává, že RASD2 a další podobný gen nazvaný RAS přitahovali velkou pozornost vědců, protože se zdá, že reagují na drogy.
"Existují léky nebo potenciální léky nebo malé molekuly, které by mohly ovlivnit hladinu tohoto genu," poznamenává Dr. Kosik.
Při studiu RASD2, vědce zaujala GTPáza zvaná RHES, kterou tento gen kóduje. Zatímco aktivita RHES jako proteinu je obvyklým zaměřením studií, tým se zajímal o další aspekty této GTPázy.
"To, na co jsme se nakonec zaměřili, byla skutečnost, že tento protein a všichni členové jeho rodiny jsou připojeni k buněčné membráně velmi zajímavým způsobem," říká Dr. Kosik.
RHES, vysvětluje, se připojuje k vnitřku buněčných membrán prostřednictvím uhlíkového řetězce známého jako „farnesylová skupina“. Vědci označují proces připoutání jako „farnesylaci“.
Práce s existujícím lékem
"Existuje enzym zvaný farnesyltransferáza, který bere tento protein, RHES, a váže ho na membránu, a rozhodli jsme se zaměřit na tuto reakci," říká Dr. Kosik a připouští, že "[byl] trochu na skok jděte směrem. “
Minulý výzkum farnesyltransferázy se zaměřil na narušení farnesylace a předpokládal, že tato akce by mohla pomoci léčit rakovinové nádory. Ve skutečnosti „se ukázalo, že léky v této kategorii, nazývané inhibitory farnesyltransferázy, byly testovány na lidech,“ zdůrazňuje Dr. Kosik.
Poznamenává, že tyto léky jsou „bezpečné“, i když „nefungovaly při rakovině“. Mohly by inhibitory farnesyltransferázy fungovat jako léčba demence? To se rozhodli zjistit vědci UC Santa Barbara.
Testovali lék, který selhal při léčbě rakoviny - Lonafarnib - na myších modelech demence, a tento pokus byl slibný. Myši, které vykazovaly nepravidelné chování po 10 týdnech, se chovaly normálně po 20 týdnech.
Když skenovali mozek hlodavců, vědci zjistili, že lék zastavil zánět a poškození tkání v mozku. Také to výrazně snížilo počet spletitých tau - tato lepkavá nahromadění byla ve skutečnosti téměř v hipokampu, v oblasti mozku, která hraje nejdůležitější roli při vyvolání paměti.
"Droga je velmi zajímavá." Zdá se, že má selektivní účinek pouze na formy tau, které jsou náchylné k tvorbě neurofibrilárních spleti, “poznamenává Dr. Kosik.
Slibný, ale momentálně omezený
Aby se zajistilo, že Lonafarnib působil útokem na farnesylovaný RHES, vědci zkoumali další sadu myších modelů demence, ve kterých aktivovali gen, který blokuje produkci RHES.
V tomto případě se chování myší zlepšilo stejným způsobem jako při léčbě Lonafarnibem, což dokazuje, že za jeho výhody je zodpovědný účinek léku na farnesylovaný RHES.
"To nás přimělo začít si myslet, že i když je lék obecně obecným inhibitorem farnesyltransferázy, jedním ze způsobů, jak ve skutečnosti funguje, je cílené na farnesylaci RHES." A naštěstí další farnesylové inhibice, které také dělá, nejsou toxické. “
Dr. Kenneth Kosik
Vědci z UC Santa Barbara mají nyní zájem posunout svůj výzkum k dalšímu kroku a hledají možnost uspořádat první klinické studie s lidskými dobrovolníky.
Prvním krokem odtud, vysvětluje tým, by bylo zajistit, aby lék mohl proniknout do lidského mozku a dosáhnout svého cíle: farnesylovaného RHES v neuronech.
Vědci však již čelí velké překážce, protože tvůrci Lonafarnibu v současné době testují lék na jinou indikaci, a to jako léčbu genetické poruchy zvané progeria.
Lonafarnib je tedy mimo povolený limit, dokud nedojde k výsledkům této studie a droga nedostane souhlas. "Je to velká výzva," připouští doktor Kosik.
